Гистологические и морфогенетические разновидности миомы матки

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение 
высшего образования

Первый Московский государственный медицинский университет 

имени И.М. Сеченова 
Министерства здравоохранения Российской Федерации

(Сеченовский Университет)

Кафедра патофизиологии













МИОМА МАТКИ:  ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.















Преподаватель – профессор кафедры патофизиологии 
ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России,
Руководитель Центра научной карьеры, доктор медицинских наук
Морозова Ольга Леонидовна.

Подготовил - студентка 24 группы, 3 курса, лечебного факультета Политова Александра Аркадиевна.









Москва, 2017

СОДЕРЖАНИЕ



ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………..….3

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ВОЗМОЖНОСТЯХ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ………………………………………......…………………….…4

Гистологические и морфогенетические разновидности миомы матки.4

Основные теории патогенеза миомы матки……………………………..5

Ключевые моменты патогенеза миомы матки…………………………..7

Роль половых стероидов и их рецепторов в генезе миомы матки…….8

Молекулярные механизмы роста миомы матки………………………..10

Роль нарушений иммунитета в патогенезе миомы матки…………….12

ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………….….……14

	             БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………..………16







































ВВЕДЕНИЕ.

Миома матки относится к наиболее часто встречающимся доброкачественным образованиям женских половых органов. Распространенность ее составляет 25-30% среди всех женщин, а, по некоторым данным, может достигать 70-80%. Среди всех гинекологических заболеваний ее частота достигает 30-35% и эта цифра увеличивается в позднем репродуктивном и пременопаузальном возрасте. В последние годы настораживает рост числа больных данной патологией среди женщин репродуктивного возраста [3,5,9]. По данным Е.М. Вихляевой (2004), миома матки чаще всего выявляется в возрасте 32-33 года. У женщин моложе 20-30 лет миома матки встречается в 0,9-1,5% случаев [2]. 

Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что больные с миомой матки составляют основной контингент гинекологических стационаров, где подвергаются неоднократным лечебно-диагностическим, хирургическим и медикаментозным воздействиям, а в некоторых случаях и радикальным операциям вследствие рецидивирующих маточных кровотечений, стойкого болевого синдрома. Данная проблема становится тем более актуальной, когда решаются вопросы восстановления детородной функции у женщин, не реализовавших свои репродуктивные планы [5]. 

Основной задачей лечения является либо удаление опухоли (хирургическое лечение: радикальное или органосохраняющее), либо торможение опухолевого роста и регресс новообразования (консервативное лечение). В последние годы получили активное развитие минимально инвазивные и неинвазивные методы лечения миомы матки – ультразвуковая абляция миоматозных узлов и эмболизация маточных артерий, вызывающие временную остановку роста или частичный регресс опухоли, нивелирующие клиническую симпоматику. Однако они являются не радикальными, показаны не более 5-10% больных миомой матки, поэтому используются по строгим клиническим показаниям и в соответствии со строгими критериями отбора [2,7,9].

Традиционно терапевтическое лечение основывается на воспроизведении медикаментозной псевдоменопаузы и индукции гипоэстрогении. Для этих целей используются следующие группы гормональных препаратов: агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, антипрогестины, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Эффективность гормональной терапии зависит от характера гормональных нарушений пациетки, наличия и плотности рецепторов в миоматозных узлах и миометрии. Возможности гормональных препаратов, имеющихся сегодня в арсенале врача, ограничены и дают лишь временный положительный эффект, так как длительный их прием сопряжен с развитием серьезных побочных эффектов [3,7]. 

Таким образом, поиск новых лекарственных средств, позволяющих избежать хирургическое вмешательство, профилактировать рецидив опухоли после операции и в то же время не приводящих к выраженным побочным эффектам, поможет решить эту важную проблемы женского здоровья.

2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ВОЗМОЖНОСТЯХ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ.

2.1. Гистологические и морфогенетические разновидности миомы матки.

Миома матки представляет собой доброкачественную гормонозависимую опухоль моноклонального происхождения, развивающуюся из незрелых миоцитов сосудистой стенки [2,9]. 

Морфогенез заболевания выражается в термине «миома». В терминологии «фибромиома», «фиброма», «лейомиома» отражается гистологическое строение опухоли, определяемое соотношением в ней мышечных и соединительнотканных элементов [2].

Кроме того выделяют простые, пролиферирующие формы опухоли и предсаркомы. Простые миомы развиваются по типу доброкачественной мышечной (контролируемой) гиперплазии. Пролиферирующие формы обладают морфогенетическими критериями истинной доброкачественной опухоли миометрия, для которых характерно более плотное расположение клеточных элементов при отсутствии признаков атипического роста, в частности, атипичных митозов, повышенной митотической активности, клеточного полиморфизма. Предсаркомы рассматриваются как этап на пути истинной малигнизации. Следует отметить, что при наличии множественных узлов опухоли пролиферативные изменения могут развиваться не только в части узлов, но и в отдельных участках одного из узлов опухоли. Это важно учитывать на практике [2,9].

Различают два типа роста миомы: «истинный», обусловленный пролиферацией гладкомышечных клеток, и «ложный» рост, связанный с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли. Есть мнение, что в 2/3 наблюдений у женщин репродуктивного возраста увеличение размеров миомы матки происходит за счет так называемого ложного роста, что имитирует быстрый рост опухоли [2].

Развитие миоматозного узла сопровождается обязательной гипертрофией мышечного слоя, то есть увеличением массы миометрия. При этом степень гипертрофии гладкомышечных клеток напрямую зависит от степени их растяжения растущим узлом опухоли, а также от содержания в нем гладкомышечной ткани, что обуславливает темп роста миомы матки [6].

Савицким Г.А. (2000) были изучены особенности иннервации и кровоснабжения миоматозно-измененной матки. Рост узла сопровождается нарастающим процессом «денервации» гипертрофированного миометрия, это заключается в усилении дегенеративных изменений как холинергических, так и адренергических нервных проводников и окончаний. Изменениям подвергается также сосудистая сеть миометрия, в большей степени это касается капиллярного звена кровообращения. Полностью исчезает характерная для нормального миометрия архитектоника капиллярной сети, в частности, ее петлисто-ячеистый рисунок, капиллярная сеть становится бесформенной, хаотичной, появляются неравномерно заполненные кровью сосуды  (одни переполнены кровью, другие – пустые), в них наблюдаются стазы, капилляры приобретают извилистый ход. По мере увеличения размеров миомы матки повышается частота обнаружения диффузного типа нарушения капиллярного кровообращения [6].

Таким образом,  пациентки с миомой матки представляют гетерогенную группу больных, что обуславливает разнообразие клинических проявлений заболевания и существенно затрудняет подбор и снижает эффективность медикаментозного лечения.

2.2. Основные теории патогенеза миомы матки

Несмотря на результаты многочисленных исследований в этой области, до сих пор отсутствует единое мнение о патогенезе миомы матки. Выделяют четыре основные теории: мезенхимальную, инфекционную, гормональную, генетическую. Ни одна из них полностью не раскрывает суть процесса.

Мезенхимальная теория заключается в том, что развитие гладкомышечных клеток мезодермального происхождения происходит с 12-14 по 31 неделю эмбрионального развития. Эти недифференцированные клетки в течение  внутриутробного периода могут подвергаться воздействию различных неблагоприятных факторов, что повышает риск развития мутации в них. Измененные клетки-предшественники растут и развиваются в период становления репродуктивной системы и далее на протяжении многих лет под влиянием эстрогенов и прогестерона, вырабатываемых в яичниках [10].

Инфекционная теория основана на морфологическом и гистохимическом исследовании «зон роста» в миометрии, которые образуются вокруг «воспалительных инфильтратов». Формирование «зон роста» происходит за счет гиперплазии клеток и является итогом локальной ишемии миометрия. Кроме того, в миоматозных узлах повышено количество микробной флоры и обнаруживаются скопления мононуклеаров по сравнению с окружающим мышечным слоем [10].

Почти в каждой работе, посвященной миоме матки, отмечается роль наследственных факторов в развитии этого заболевания [4,7]. Так, у представительниц негроидной расы частота данного недуга в 3 раза выше и развивается он в более раннем возрасте, чем у женщин европеоидной расы. Миома встречается в 2-3 раза чаще у родственных женщин. Наследственная предрасположенность имеет мультифакторную природу, в основе которой лежит суммарный эффект генных и средовых факторов. При этом необходимо подчеркнуть, что в молодом возрасте наследственная предрасположенность значительно выше. Кариотипический анализ тканей, вовлеченных в патологический процесс, показал, что почти у 40% пациенток обнаруживаются те или иные хромосомные аномалии, которые являются весьма специфическими для этого заболевания. Полученные данные позволили разделить миомы матки на несколько цитогенетических групп в соответствии с обнаруживаемыми в узлах хромосомными аберрациями: транслокация t (q15; q23-24); делеция del (q22 q32); хромосомные перестройки, затрагивающие локусы 6р21, 10q, трисомия по 12-й хромосоме; делеции локуса 3q. Цитогенетические исследования множественных миом, развивающихся в одной матке, выявили различные хромосомные изменения в разных узлах и позволили составить молекулярный «портрет» каждого узла, что свидетельствует о самостоятельном развитии каждой опухоли. Открытие гетерогенности хромосомных аберраций при множественных миомах вполне соответствует общепринятой многоэтапной гипотезе развития опухолей, согласно которой функция ряда генов во множественных локусах приводит к опухолевому росту. Генетическая гетерогенность опухолей объясняет наблюдаемые при миомах клинико-патологические различия, включая вариации размеров миоматозных узлов, темпов их роста, различия реакции на гормональную терапию. Однако, несмотря на большое количество цитогенетических исследований, нет ответа на главный вопрос: являются ли хромосомные нарушения в клетках опухоли первичными или они возникают вторично, в результате молекулярно-генетических процессов на уровне генов и межгенных взаимодействий [7].

2.3. Ключевые моменты патогенеза миомы матки. 

Доказано, что опухоль растет как генетически аномальный клон клеток, происходящих из одной первичной клетки, которая приобрела способность нерегулируемого роста в результате произошедшей в ней мутации. Цитогенетические исследования со всей очевидностью показали, что все клетки миомы матки являются потомками одной материнской миогенной клетки. Факторы, запускающие этот механизм, точно не установлены. Остается неизвестным, в результате каких инициирующих влияний из нормального миоцита образуется материнская клетка. Полагают, что первично трансформированная мутантная клетка передает свои свойства только своим потомкам, поэтому множественные миомы в одной матке клонально не связаны, что объясняет и различный темп роста миоматозных узлов. В результате репродукции матричной клеткой себе подобных, вокруг мелких сосудов миометрия, чаще артериол, формируется «зона роста», представляющая собой пролиферат незрелых гладкомышечных клеток. Когда он достигает объема 2,5-3,5 мм в диаметре, его более зрелые периферические клетки начинают продуцировать коллаген, формируя первичные пучки гладкомышечных клеток, которые далее подвергаются гипертрофии. По мере формирования новообразованных гладкомышечных пучков, от места «вхождения» и «выхода» из узелка бывшего материнского сосуда начинается разрастание капилляров, причем «материнский» сосуд, давший начало зачатку миомы и вновь образованные сосуды между собой активно анастомозируют. То есть, образование пучка гладкомышечных волокон сопровождается процессом неоваскуляризации [6]. 

Из классического морфогенеза миомы известно, что основным механизмом истинного роста опухоли является повышение пролиферативной активности клеток. Результаты иммуногистохимических исследований показали, что пролиферативная активность клеток миомы на протяжении всего менструального цикла значительно выше, чем в нормальных миоцитах [6].

По мнению Вихляевой Е.М. (2004) [2], основой современной патогенетической концепции являются результаты исследований Серова В.В., Журавлевой Т.Б., Василевской Л.Н. (1973), выполненных в клинических и экспериментальных условиях с помощью морфологического и морфоэнзиматического методов. Полученные результаты легли в основу выделения 3 стадии морфогенеза миомы матки:

1) образование активной зоны роста (зачатка опухоли) в миометрии с нарушением метаболизма;

2) рост опухоли без признаков дифференцировки (микроскопически определяемый узел);

3) рост опухоли с дифференцировкой и созреванием (макроскопически определяемый узел).

Значительный интерес представляет встречающееся в литературе упоминание о том, что рост и развитие узлов миомы матки происходят в основном в местах наиболее сложных переплетений мышечных волокон - по средней линии, вблизи трубных углов, по бокам шейки и тела матки. Предполагают, что именно в этих участках миометрия имеет место потенциальная неполноценность рецепторного аппарата, где и могут реализоваться неадекватные гормональные влияния [2].

2.4. Роль половых стероидов и их рецепторов в генезе миомы матки. 

До сих пор продолжается дискуссия о том, является ли миома матки гормонально-зависимым заболеванием. Окончательно не установлено, являются ли гормональные нарушения основополагающими в образовании миомы матки, хотя суть гормонально-зависимых процессов образования опухолей матки была раскрыта в фундаментальных исследованиях Бреслера В.М. и Савицкого Г.А. еще в 60-х годах прошлого века. Роль половых гормонов в патогенезе миомы матки подтверждается рядом фактов: миома матки редко наблюдается в допубертатном возрасте; она может значительно увеличиваться в размере во время беременности; во время менопаузы миома регрессирует в размере; лечение миомы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов сопровождается уменьшением размеров опухоли [5,6]. 

Результаты опытов по образованию экспериментальных опухолей матки у животных позволили предположить возможную роль повышенного уровня эстрогенов крови в возникновении и развитии этого заболевания. Некоторые исследователи считают, что эстрогены оказывают определенное влияние на возникновение и рост миомы матки, однако, нет оснований рассматривать опухоль матки только как следствие гиперэстрогении. Доказано, у значительной части больных миомой матки содержание эстрогенов находится в пределах нормы или даже ниже ее. В последние десятилетия в достаточной мере изучен вопрос о характере и роли нарушений продукции гормонов и их рецепции в матке в генезе миомы благодаря большим успехам в области эндокринологии и широкому внедрению в практику радиоиммунологических методов определения гормонов и их рецепторов. Показано, что у пациенток с миомой матки с регулярным менструальным циклом уровни белковых (ЛГ, ФСГ, пролактин) и стероидных (Е2, П, Т, кортизол) гормонов в различные фазы менструального цикла не отличаются от нормативных показателей [9]. Однако, по мнению некоторых исследователей, у больных миомой матки наблюдается изменение соотношения уровней эстрадиола и прогестерона в крови в сторону относительной гиперэстрогении [4]. 

Результаты последних исследований показали центральную роль прогестерона в патогенезе миомы матки. При изучении ультраструктурных свойств культивированных клеток миомы и нормального миометрия было обнаружено, что клетки миомы и миометрия в среде содержащей эстрогены и прогестерон были более активны под электронным микроскопом, чем в контрольной среде, содержащей только эстрогены. В клетках миомы под воздействием эстрогенов и прогестерона возросло количество миофиламентов и плотных телец [10].

Известны многочисленные примеры ускорения роста миомы, возрастания ее клеточной и митотической активности на фоне лечения препаратами прогестерона [10]. В присутствии прогестерона эстрогены способны усиливать свое воздействие на митотическую активность миомы и миометрия. При исследовании роли влияния фаз менструального цикла на уровень митозов в миоме было выявлено, что в секреторную фазу число митозов было значительно больше, чем пролиферативную фазу или во время менструации.

Ряд клинических и биохимических данных подтверждают правильность предположения о способности прогестерона повышать частоту соматических мутаций в клетках миометрия и, таким образом, способствовать развитию миомы матки. Это доказывают данные об ускорении роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла, а также увеличение экспрессии Ki-67 (антигена клеточной пролиферации) в нормальном миометрии. Прогестерон, в отличие от эстрогенов, играет важную роль в экспрессии bcl-2 (онкопротеин, ингибитор апоптоза) в ткани миомы, значительно превышая экспрессию этого онкопротеина в интактном миометрии, где он практически не обнаруживается [1,2,7]. 

В ряде исследованиях было выявлено, что рецепторы прогестерона содержаться более чем в 90% клетках миомы матки. Это указывает на то, что прогестерон активно участвует в периферическом росте миомы, но, вероятно, с помощью эстрогенов, так как они, в свою очередь, способны повышать экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии, так и в миоме. Отмечено также, что прогестерон угнетает экспрессию рецепторов эстрогенов в миометрии, в то время как эстрогены повышают экспрессию рецепторов прогестерона как в миометрии так и в миоме. Таким образом, прогестерон способен оказывать двойное действие на миому: во-первых, блокируя действие эстрогенов, угнетать экспрессию их рецепторов; во-вторых — осуществляя свое воздействие непосредственно через свои рецепторы [1,2].

Еще одним доказательством роли прогестерона в патогенезе миомы матки является уменьшение размера узла на фоне применения препарата мифепристона, обладающего антипрогестагеновым эффектом. Проведенные иммуногистохимические исследования выявили при этом значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в миоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся. Это позволяет предположить возможность регрессии миоматозного узла посредством прямого антипрогестеронового действия [7].

Вопрос о содержании половых стероидных гормонов в регионарном кровотоке сосудистого бассейна малого таза впервые был изучен Савицким Г.А. c соавт. Авторы сравнили содержание половых стероидов в локтевой и в маточной венах у больных с миомой матки. Было доказано, что содержание эстрадиола и прогестерона в венах матки выше, чем в периферической крови. Они назвали этот феномен локальной гипергормонемией и высказали предположение о связи высокой концентрации половых гормонов с процессами физиологической (при беременности) и патологической (при миоме) гипертрофии миометрия. Проведенные исследования позволили авторам предположить, что узлы миомы могут служить стимуляторами относительной локальной гиперэстрогенемии, что способствует формированию порочного круга по типу «стимуляции потреблением» [6].

На основании полученных данных закономерен вывод о необходимости проведения гормональной коррекции больным с миомой матки препаратами, не являющимися аналогами прогестерона. 

2.5. Молекулярные механизмы роста миомы матки. 

Изучение полипептидных факторов роста внесло большой вклад в понимание возможных молекулярных механизмов роста миомы матки. Основными факторами роста, обнаруженными как в нормальном миометрии, так и в миоматозном узле являются: инсулиноподобный фактор роста 1 и 2, простой фактор роста фибробластов (ФРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР) и трансформирующий фактор роста (ТФР). Все перечисленные факторы роста, а также цитокины (интерлейкины 1, 6 и др.), интерферон и другие биологически активные молекулы являются компонентами сложной системы регуляции функционирования нормальной мышечной ткани матки, опосредуя эффекты стероидных гормонов. Таким образом, анализ литературных данных позволяет предположить, что дисрегуляция факторов роста является одним из молекулярных механизмов возникновения и роста лейомиомы матки. Эстрогены и прогестерон могут оказывать стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевой ткани путем воздействия на местные факторы роста, продуцируемые гладкомышечными клетками и фибробластами [7,9].

На сегодняшний день логическая концепция патогенеза миомы матки неразрывно связана с проблемами ангиогенеза и существенно дополнена благодаря открытию полипептидных факторов роста. Доказано, что рост миомы матки сопровождается процессом неоваскуляризации. Процессы пролиферации, протекающие в миоматозном узле, инициируют рост новых капилляров. Этот процесс получил название ангиогенез. Ангиогенез является контрольной точкой отсчета возникновения большинства солидных опухолей. Опухоль способна продуцировать стимулирующие неоангиогенез факторы, которые обуславливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из ткани и их размножение. Сосудистый объем новообразования увеличивается, составляя уже на ранних стадиях 50% от массы опухоли. Регуляция неоваскуляризации представляет собой процесс тонкого взаимодействия ингибиторов и активаторов ангиогенеза. Наиболее изученными активаторами данного процесса в органах репродуктивной системы женщины являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), трансформирующий фактор роста (ТФР), основной фактор роста фибробластов (ФРФ), адреномедуллин. Все эти факторы роста обладают митогенным эффектом на эндотелиоциты и гладкомышечные клетки, способствуя росту опухоли двояко: увеличивая пролиферативную способность гладкомышечных клеток и стимулируя ангиогенез [7]. 

Еще одним фактором, имеющим значение в росте миомы матки, является процесс апоптоза [8]. Рост опухоли обусловлен дисбалансом между пролиферацией клеток и клеточной гибелью. Таким образом, рост может быть связан как с избыточной пролиферацией, так и с низким индексом гибели клеток. Апоптоз – программированная клеточная смерть. Важную роль в регуляции этого явления играют протоонкоген Вс1-2 и опухолевый супрессор р53. Повышение экспрессии Вс1-2 в клетке изменяет нормальный ход апоптоза и тем самым увеличивает длительность жизни данной клетки. Иммуногистохимические исследования выявили более высокое содержание Вс1-2 в лейомиоме по сравнению с окружающим миометрием. При этом наибольшая экспрессия наблюдалась в секреторную фазу менструального цикла. Таким образом, значительная экспрессия bcl-2 в клетках, миомы по сравнению с нормальным миометрием может быть одним из молекулярных механизмов, способствующих усиленному росту опухоли, вследствие торможения апоптоза [8].

В целом, рост миоматозного узла складывается из комбинации митотической активности гладкомышечных клеток, их гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), причем роль ЭЦМ в увеличении размеров узла, вероятно, на определенном этапе является основной. 

Полученные научные данные внесли не только определенную ясность в понимание механизмов влияния половых гормонов на рост миомы матки, но и наметили новые направления в медикаментозном лечении. Недавно предложены совершенно новые подходы к лечению миомы матки – блокирование действия специфических факторов роста (антифибротическая терапия) и ингибирование ангиогенеза. Пирфенидон – антифиброзный препарат, ингибирует синтез ДНК, клеточную пролиферацию и продукцию коллагена в гладкомышечных клетках миомы и нормального миометрия, вызванную ТФР и ФРФ. Интерферон-альфа обладает блокирующим влиянием на ангиогенез посредством влияния на СЭФР, ФРФ, ТФР. В настоящее время изучение этих препаратов находится на этапе клинических испытаний [7].

2.6. Роль нарушений иммунитета в патогенезе миомы матки.

Вопрос о нарушении иммунной системы у пациенток с миомой матки является дискутабельным и требующим уточнения, поскольку от того, насколько поражена иммунная система больной, во многом зависит тактика лечения. Сведения об особенностях локального иммунитета неоднозначны и противоречивы. Иммунная система представляет собой механизм, контролирующий процессы регенерации, дифференцировки и роста тканей (в частности миометрия). В организме имеется строгий иммунный контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом. Принято считать, что наиболее важным показателем гармоничной функции иммунной системы является соотношение CD4/СD8 (так называемый иммунорегуляторный индекс), которое в норме составляет 2±0,2. Снижение этого индекса у больных с миомой матки в молодом возрасте свидетельствует о дисбалансе двух важнейших субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперов и Т-супрессоров [4]. 

Кроме того, изучение состояния Т- и В-лимфоцитарной систем у больных с миомой матки показало, что наибольшие изменения показателей отмечаются у женщин с сочетанной патологией, развивающейся на фоне ановуляторного менструального цикла и относительной гиперэстрогении. В частности, отмечено снижение абсолютного количества общих Т-лимфоцитов и их активированной фракции, а также Т-хелперов, в то время как количество Т-супрессоров оставалось неизмененным, т.е. наблюдалось нарушение иммунного баланса в сторону повышения содержания Т-супрессоров, что свидетельствовало об угнетении клеточного иммунитета и ослаблении контроля за процессом пролиферации клеток [3].

Наибольшие изменения в системе местного и общего иммунитета происходят при длительном и отягощенном течении миомы матки. Наиболее выражены изменения локального иммунитета, они наблюдались уже в первые два года заболевания у пациенток с субсерозным расположением миоматозных узлов, а также при наличии большого количества узлов (более 5). Изменения общего иммунитета проявляются лишь при длительном течении заболевания (более 7 лет) или обширном поражении ткани [4]. 

При исследовании гуморального звена иммунитета при миоме матки ряд ученых пришли к выводу, что изменения системного иммунитета при этом заболевании характеризуются активацией гуморальных иммунных реакций (увеличением уровня циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов класса G) и нарушением продукции лимфоцитами медиаторов иммунного ответа. При попытке выявить особенности иммунного статуса пациенток в зависимости от морфогенетического типа опухоли обнаружено, что при истинном росте миомы отмечается угнетение всех звеньев иммунной защиты: снижение общего количества лейкоцитов, активности естественных киллеров, количества фагоцитов, сдвиг иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) в сторону относительного увеличения Т-супрессоров за счет снижения содержания Т-хелперов [3,4].

Выраженное действие на Т-лимфоциты оказывают эстрогены. Отмечена способность эстрогенов подавлять реакцию фагоцитоза, снижать активность естественных киллеров. В экспериментальных исследованиях показано угнетающее действие эстрадиола на синтез Т-хелперов и продукцию иммуноглобулинов класса М. Сами по себе эстрогены стимулируют синтез кортикостероидов, которые являются иммунодепрессантами. Из приведенных данных становится очевидной значительная роль относительной и абсолютной гиперэстрогении, обнаруживаемой у пациенток с миомой матки. Снижая активность естественных киллеров, содержание Т-хелперов с одновременным повышением содержания иммунодепрессантов (кортикостероидов), эстрогены способствуют снижению эффективности системы противоопухолевой защиты организма, обусловливая тем самым прогрессивное развитие миомы матки [3,4].

Таким образом, изменения иммунного статуса представляются вторичными и могут расцениваться как мобилизация защитных сил организма, направленных на борьбу с данным заболеванием. 

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Миома матки является полиэтиологичным заболеванием и может реализовываться через разные патогенетические механизмы. Она имеет сложный патогенез, в основе которого заложен суммарный эффект генных, средовых и психосоматических факторов. Выявление свойства моноклональности позволило доказать, что миоматозный узел растет из одной клетки, а при наличии в матке нескольких узлов, каждый из них развивается независимо друг от друга. 

Патогенез миомы матки можно представить следующим образом: клетка предшественник, которая в дальнейшем даст клон клеток миомы возможно образуется двумя путями. Первый связан с онтогенетическими нарушениями, второй – подразумевает возникновение соматической мутации уже зрелого миоцита. В итоге, мутантный миоцит подвергается воздействию сложного каскада факторов, вызывающих митоз мутантной клетки, что в свою очередь, вероятно, способствует распространению соматических мутаций.

К основным факторам, участвующим в инициации и поддержании роста миомы, относятся эстрогены, прогестерон и факторы роста. Между эстрогенами и прогестероном существует синергизм. Роль эстрогенов можно обозначить как «вспомогательную», в то время как прогестерон, вероятно, является ключевым митогеном для миомы. Не вызывает сомнений, что патогенез миомы матки связан с нарушением регуляции процессов пролиферации, ангиогенеза и торможением механизмом апоптоза. Прогестерон способствует росту лейомиомы, удлиняя интервал жизни клетки путем защиты ее от апоптоза. Рост миомы происходит главным образом за счет пролиферации, стимулированной половыми стероидами через факторы роста по аутокринно-паракринному механизму, при относительно низкой готовности опухолевых клеток к апоптозу.

Миома матки имеет гетерогенный молекулярный механизм развития. Непонимание молекулярной физиологии и патофизиологии делает сегодня хирургический метод основным в лечении этой категории  больных. Возможно, требуется разборатка комплексного подхода в консервативной терапии, включающего гормональные, иммуннокоррегирующие и другие группы препаратов. Выявленные молекулярные механизмы патогенеза должны лечь в основу разработки препаратов, способствующих ингибированию процессов пролиферации, неоангиогенеза и стимуляции апоптоза. Первые шаги в этом направлении уже сделаны. Доказано, что препараты группы селективных модуляторов рецепторов прогестерона способны оказывать прямое антипролиферативное и проапоптическое действие на клетки миомы. Однако, для определения их места в тактике ведения больных миомой матки необходимы дальнейшие исследования, несмотря на то, что имеются обнадеживающие результаты пятилетнего наблюдения. Большие надежды возлагаются на антифиброзную и антиангиогенную терапию, находящуюся на этапе клинических исследований. 

Дальнейшее изучение этиопатогенетических основ этого заболевания, особенно в области генетики, будет способствовать разработке не только неинвазивных методов лечения, но и системы превентивных мер, которые исключат необходимость в самом лечении.





































БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК.

		Буянова С. Н., Мгелиашвили М.В., Петракова С.А. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2008. – Т. 8. - № 6. – C. 45-51.

		Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 400 c.

		Ищенко А.И., Ботвин М.А., Ланчинский В.И. Миома матки: этиология, патогенез, диагностика, лечении. - М.: Видар, 2010; 244 с. 

		Костючек Д.Ф., Кира Е.Ф. Миома матки. В кн: Гинекология. Руководиство для врачей. Под ред. Серова В.Н., Кира Е.Ф. М.: Литтерра, 2008. - С. 281-297. 

		Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Миома матки. В кн: Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 439-444. 

		Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза патогенетической терапии). СПб.: «ЭЛБИ», 2000. – 236 с.

		Самойлова Т.Е. Неоперативные методы лечения миомы матки // Лечащий врач. – 2010. - № 3. – С. 53-60. 

		 Сидорова И.С, Коган Е.А., Зайратьянц О.В. Роль процессов апоптоза и пролиферации в патогенезе простой и пролиферирующей миомы матки в сочетании с аденомиозом // Врач. – 2006. – № 14. – С. 8–12.

		Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н. // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2012. - № 4. - С. 22-28.

			Штох Е.А., Цхай В.Б. Миома матки. Современное представление о патогенезе и факторах риска // Сибирское медицинское обозрение. – 2015. - № 1. – С. 22-27.



		

16.......................