Эпидемиология эпилептического статуса при женской эпилепсии

Титульный лист

Иванова Наталия Евгеньевна

Учёная степень: доктор медицинских наук

Заведующая научным отделом "Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова" - филиала ФГБУ "НМИЦ им. В.А.Алмазова" Минздрава России

+7(911)218-71-49

ivamel@yandex.ru 



Касумов Вугар Рауфович

Учёная степень: доктор медицинских наук

Старший научный сотрудник "Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова" - филиала ФГБУ "НМИЦ им. В.А.Алмазова" Минздрава России

+7(905)2650064

vugar24@mail.ru



Кравцова Светлана Валентиновна

Учёная степень: кандидат медицинских наук

Старший научный сотрудник "Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова" - филиала ФГБУ "НМИЦ им. В.А.Алмазова" Минздрава России

+7(911)915-16-71

ksv555@mail.ru 



Иванов Алексей Юрьевич

Учёная степень: доктор медицинских наук

Руководитель отделения хирургии сосудов головного и спинного мозга "Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. проф. А.Л. Поленова" - филиала ФГБУ "НМИЦ им. В.А.Алмазова" Минздрава России

+7(911)911-10-55

alexey-iv@yandex.ru 



Одинцова Галина Вячеславовна

кандидат медицинских наук 

Старший научный сотрудник отделения нейрохирургии № 2 для детей РНХИ им. проф. А.Л. Поленова – филиала ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург

197101, Санкт-Петербург, Кронверский пр., д.23, кв.60

+7(911)218-78-36

ajo@mail.ru



Ivanova Natalia Evgenievna

Doctor of Medical Sciences

Head of the Scientific Department of the Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg

+7(911)218-71-49

ivamel@yandex.ru 





Kusumov Vugar Raufovich

Doctor of Medical Sciences

Senior researcher of the Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg

+7(905)2650064

vugar24@mail.ru


Kravtsova Svetlana Valentinovna 

Candidate of medical sciences 

Senior researcher of the Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg

+7(911)915-16-71

ksv555@mail.ru 



Ivanov Aleksey Yurievich

Doctor of Medical Sciences

Head of the Department of Vascular Surgery of the Head and Spinal Cord of the Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg

+7(911)911-10-55

alexey-iv@yandex.ru 



Odintsova Galina Vyacheslavovna

Candidate of medical sciences 

Senior researcher laboratory of epileptology of the of the almazov national medical research centre, St. Petersburg

+7(911)218-78-36

ajo@mail.ru































































УДК 616.853-036.2



эпидемиология эпилептического статуса при женской ЭПИЛЕПСИИ



 Иванова Н.Е.1, Касумов В.Р.1, Кравцова С.В.1, Иванов А.Ю.1, Одинцова Г.В.1



1 «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» - филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова», Санкт- Петербург, 

e-mail:epipik@mail.ru



Исследована эпидемиология   эпилептического статуса в когорте женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией. В исследование включено 155 пациентов в группах терапии антиэпилептическими препаратами (АЭП): 1гр- монотерапия, 2гр.- политерапия АЭП, 3гр.- неполучавшие АЭП. Исследованы клинические характеристики эпилепсии, частота эпилептического статуса в группах и когорте, обстоятельства возникновения эпилептического статуса и специфичность провоцирующих причин при женской эпилепсии. Доминировали женщины оптимального репродуктивного возраста во всех группах. Частота эпилептического статуса в когорте составила 3.9%. Выявлено превалирование частых приступов и эпилептического статуса в группе политерапии. Чаще эпилептический статус возникал при смене схемы антиэпилептической терапии.  Особенностью эпилептического статуса у женщин является провокация в специфические периоды, обусловленные изменениями уровня нейростериодов. Основную опасность представляет эпилептический статус при гестационной эпилепсии, во время родов.

Ключевые слова: эпилепсия, эпилептический статус, женщины, репродуктивный возраст, нейростероиды.



EPIDEMIOLOGY OF EPILEPTIC STATUS IN WOMEN EPILEPSY



Ivanova N.E.1, Kasumov V.R.1, Kravtsova S.V.1, Ivanov A.Y.1, Odintsova G.V.1 



1 Almazov national medical research centre, Saint-Petersburg 



Epidemiology of epileptic status (SE) in a cohort of women of reproductive age suffering from epilepsy has been studied. The study included 155 patients with epilepsy in antiepileptic drugs (AEDs) treatment groups: 1 gr.- monotherapy, 2 gr. -polytherapy of AEDs, 3 gr. - non-treated AEDs. Women in optimal reproductive age prevailed. The frequency of SE was 3,9%. The prevalence of SE in the group of polytherapy has been revealed. The peculiarity of the epileptic status in women was provocation at the specific periods, caused by hormonal changes. The main danger was the SE occurrence at the gestational epilepsy, during delivery. 

Keywords: epilepsy, epileptic status, women, reproductive age, neurosteroids. 









Актуальность. Эпилепсия входит в группу десяти заболеваний, составляющих основное бремя неврологической патологии. По данным ВОЗ 2,4 миллиона новых случаев заболевания эпилепсией происходит в мире каждый год. Эпилептический статус (ЭС) является грозным проявлением эпилепсии [1]. Он занимает второе место среди всех ургентных неврологических состояний. На эпилептический статус приходится половина  смертей при эпилепсии.  По новому определению международной противоэпилептической Лиги (ILAE) 2015года  эпилептический статус  – это состояние, возникающее в результате недостаточности механизмов, отвечающих за завершение приступа, или от инициализации механизмов, которые приводят к ненормально пролонгированным приступам (после момента времени t1- 5 минут). Это состояние,  при котором могут быть долгосрочные последствия (после момента времени t2-30 минут), включая нейронную смерть, повреждение нейронов и изменение нейрональных сетей, зависящие от типа и продолжительности приступов.  Статус приступов может возникать у больных с подтвержденным диагнозом эпилепсии или в дебюте заболевания (инициальный ЭС). До 70-х годов среди пациентов, поступавших с ЭС, больные с установленной эпилепсией составляли большинство; в 90-х годах большинство составляли больные с инициальным ЭС. Отчасти  это свидетельствует об улучшении качества лечения эпилепсии [2]. Смертность от эпилептического статуса остается высокой и является значимой проблемой в мировой эпилептологии.

От 25% до 40% больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста [3]. Половые гормоны участвуют в процессах эпилептогенеза. При женской эпилепсии воздействие на половые гормоны многофакторное, приступы и антиэпилептические препараты (АЭП) оказывают негативное влияние через различные механизмы [4-5]. Общеизвестно, что эстрадиол обладает проконвульсивным действием [6]. Это обуславливает гендерные факторы фармакорезистентности [7], а так же специфические обстоятельства возникновения ЭС при женской эпилепсии [8]. Участие нейростероидов в эпилептогенезе необходимо учитывать при лечении эпилепсии, чтобы избежать опасного проявления эпилепсии- статус приступовх [9]. Таким образом,  изучение частоты и особенностей  эпилептического статуса при женской эпилепсии является актуальной задачей.

Цель исследования – исследование эпидемиологии эпилептического статуса при женской эпилепсии.

Материал и методы. Настоящее исследование является частью проспективного наблюдательного неконтролируемого исследования по изучению побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин при эпилепсии, проводимого по Гранту РФФИ № 15-06-10816.. В исследование включено 155 женщин репродуктивного возраста включительно. Критериями включения являлся верифицированный диагноз эпилепсии в соответствии с классификацией Международной противоэпилептической лиги (ILAE), основанный на совокупности клинических, электронейрофизиологических и нейрорадиологических данных. Критерий возрастного отбора включал репродуктивный возраст 16-45лет. Исключены естественные периоды становления (до 16 лет) и угасания (после 45 лет) функций репродуктивной системы у женщин для увеличения достоверности оценки роли нейростероидов. По  типу терапии АЭП пациенты были разделены на 3 группы. Первую группу составили пациентки, получающие монотерапию АЭП. Во вторую группу включены женщины, находящиеся на политерапии АЭП. В третьей группе пациенты не получали АЭП в последние шесть месяцев. Изучались частота, эпилептического статуса в когорте и группах терапии, клиническая характеристика эпилепсии. Клиническая характеристика эпилепсии включала распределение по формам, длительности заболевания, частоте приступов, катамениальности. Частота приступов оценивалась по Шкале частоты приступов «Seizure frequency scores» (SFS): 1 - отсутствие, 2 - спорадические (один приступ в месяц или реже), 3 - частые (четыре приступа в месяц или реже) и 4 - очень частые (от одного приступа в неделю до одного и более приступов в день). Так же тяжесть эпилепсии. частота приступов определялись по дневникам пациента за последние 6 месяцев. Изучались частота эпилептического статуса в когорте и группах терапии, структура и провоцирующие факторы, тип приступов, периоды возникновения эпилептического статуса. 

Полученные в процессе исследования клинические данные обрабатывались c использованием программной системы Statistica (StatSoft, Inc, США). Сравнение количественных параметров в группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Проведение исследования одобрено этическим комитетом.

Результаты и обсуждение. Количественное распределение по группам: 1гр.- 68 пациенток (44%), 2гр.- 67 (43%). 3гр. - 20 женщин (13%). Приблизительно равное количество пациенток на моно- и политерапии обусловлено контингентом больных специализированного эпилептологического подразделения с преобладанием больных с фармакорезистентными формами заболевания и отличается от среднестатистических данных при эпилепсии. С позиции статистического анализа это увеличивает достоверность различий показателей в группах. Средний возраст составил 25лет, приходился на оптимальный репродуктивный период (20-30лет). Это возраст активного социального и семейного функционирования, что повышает значимость эпидемиологических исследований эпилепсии в этот возрастной период. Статистически достоверных отличий в возрастных характеристиках в группах  не выявлено.  

Длительность заболевания является важной характеристикой заболевания, так как увеличивается процент фармакорезистентных форм заболевания и побочных эффектов при длительном лечении антиэпилептическими препаратами.  В 1 гр.  средняя длительность эпилепсии составила 10 лет, во 2гр.- 15 лет, в 3 гр.- 5 лет. Наглядно длительность эпилепсии по группам представлена на рисунке - диаграмме размаха № 1 (типа бокс-плот).

 Рисунок 10. Длительность эпилепсии (в годах) по группам.

Максимальная длительность заболевания в 1 и 2 группах доходила до 30 и  33 лет соответственно.  Однако достоверно средняя длительность эпилепсии в группах не различалась. 

В группе получавших политерапию пациентов процент фокальных форм был  выше- 82%, против 65% в когорте,  а генерализованных - ниже  среднего по выборке, 28% и 35% соответственно. В структуре фокальных форм эпилепсии преобладала височная локализация эпилептического очага. Наглядно структурное распределение женской эпилепсии представлено на рисунке 2.



Рисунок 11. Структура женской эпилепсии.

Определение видов приступов проведено в соответствии с классификацией эпилептических приступов.  Кинематика приступов при женской эпилепсии характеризует не только форму и тяжесть заболевания, но и является фактором риска гормональных изменений. Доказано, что генерализованные судорожные приступы повышают уровень пролактина [6]. В половине случаев у пациенток наблюдался один вид приступов. В большинстве случаев был представлен генерализованными приступами (ГСП), в основном  тонико-клоническими. На втором месте  - парциальные приступы с нарушением сознания. Почти четверть больных имели сочетание различных типов приступов.

Показателем активности эпилепсии являлось отсутствие контроля над  приступами. Из  обследованных больных только 27% не имели приступов. У трети больных приступы были спорадическими (32%). В общей когорте очень частые приступы отмечались в 29%, что наряду с низким процентом пациенток с контролем приступов обусловлено спецификой контингента больных специализированного эпилептологического центра и использованием в исследовании данных первичного обращения больных. Распределение  по частоте  приступов в когорте наглядно представлено на рисунке 3.



Рисунок 3. Распределение  по частоте  приступов в когорте.

 Различия в частоте приступов по группам статистически достоверны  (p<0,001).

В настоящее время роли половых  нейростероидов в эпилептогенезе уделяется значительное внимание. Общеизвестны проконвульсивный эффект эстрадиола и антиконвульсивный  прогестерона. Циклические изменения нейромодуляторного действия нейростероидов определяют  гендерные особенности женской эпилепсии.   Эпилептический статус в анамнезе отмечался у 6 пациенток, что составило 3,9%. Во всех случаях наблюдался статус генерализованных тонико- клонических приступов. Распределение по группам АЭП представлено следующим образом: 1 гр.- 1 человек, 2 гр.- 5 пациентов, 3гр.- не отмечалось. В группе политерапии, характеризующейся преобладанием фармакорезистентных форм заболевания, частота ЭС была выше. Возникновение эпистатуса только в одном случае отмечено в дебюте заболевания - инициальный ЭС. Начало болезни с ЭС создает значительные сложности в постановке диагноза, в таком случае приходится проводить дифференциальный диагноз с различной неврологической патологией. Это обусловлено тем, что  ЭС по своей сути не является самостоятельным заболеванием. Огромное количество этиологических факторов лежит в основе данного состояния. В условиях ургентной ситуации основополагающим становится вопрос о том, является ли ЭС проявлением острой патологии головного мозга или эпилепсии. Особенно опасен инициальный ЭС при гестационной эпилепсии, когда под угрозой оказывается жизнь и матери, и ребенка. В исследуемой когорте  у одной пациентки ЭС при установленной ранее  эпилепсии возник в третий триместр  беременности, что связано со снижением концентрации препаратов в крови в этот период. Ситуация потребовала срочного родоразрешения. Таким образом, в 17% провокация эпилептического статуса была вызвана чисто женскими причинами, изменениям концентрации препарата и гормонального статуса при беременности. В большинстве случаев причиной возникновения эпилептического статуса явилось нарушение комплаентности или изменение схемы приема антиэпилептических препаратов: переход на монотерапию, смена препарата. Необходимо повышение информированности пациентов о риске ЭС при самовольной отмене АЭП или снижении дозировок, что  позволит снизить частоту этого грозного осложнения эпилепсии. 

Связь эпилептического статуса и катамениальной эпилепсии в данной работе не учитывалась, что снижает показатели гендерной специфичности в эпидемиологии эпилептического статуса при женской эпилепсии и требует дополнительных исследований в будущем.

Выводы: Таким образом, частота эпилептического статуса у женщин репродуктивного возраста выше при резистентных формах заболевания. Статус генерализованных тонико- клонических приступов превалирует при женской эпилепсии. Особенностью при женской эпилепсии является провокация специфическими гормонально- обусловленными изменениями. Особую опасность представляет эпилептический статус при беременности и в родах.

 Публикация подготовлена в рамках поддержанного РФФИ научного проекта №15-06-10816.



Литература

Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. М., Медицина. 2010. 718с.

Зенков Л.Р., Притыко А.Г. Фармакорезистентные эпилепсии. М: МЕДпресс- информ, 2003. 207 с.

Власов П.Н. Фармакогормональные взаимоотношения при эпилепсии у женщин. // Журнал невропатологии и психиатрии (Эпилепсия приложение).  2006;1:47—52

Bauer J. Interactions between hormones and epilepsy in female patients // Epilepsia. 2001.  T. 42 Suppl 3.? C. 20-23.

Frye C.A. Hormonal influences on seizures: basic neurobiology// Int Rev Neurobiol. 2008;83:27. 

Herzog A.G. Neuroendocrinology: Epilepsy. Continuum Lifelong Learning // Neurology. 2009;15:37.

Reproductive endocrine complications in women with epilepsy / Galina Odintsova,   Anastasia Chugunova,  Ludmila Saykova, Sergey Lobzin, William Khachatryan / GIORNALE  ITALIANO DI OSTETRICIA E GINECOLOGIA: C I C Edizioni International sr .ISSN: 0391-9013 Том: 38.№ 1. 2016. С.168-170 

Pennell P.B, Peng L, Newport DJ, et al. Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency// Neurology. 2008;70:2130. 

Shorvon Simon D., Emilio Perucca, Jerome Engel. The Treatment of Epilepsy, 3rd Edition. Wiley-Blackwell, 2009. 1116 p........................