Эпидемиология диабетических поражений сетчатки

   ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология диабетических поражений сетчатки.
   Одной из острейших социальных проблем современного здравоохранения является рост заболеваемости сахарным диабетом, которая постепенно приобретает характер пандемии. Так, по данным международной федерации диабета, в 2011 г. в мире 366 миллионов человек страдали от СД [17, 128], и согласно прогнозам, количество больных СД вырастет до 552 миллионов к 2030 г. [238]. Одним из наиболее частых осложнений СД 1 и 2 типа является диабетическая ретинопатия (ДР) [8, 33, 51, 156, 231]. Частота возникновения ДР увеличивается пропорционально длительности заболевания СД и тяжести нарушения углеводного обмена [53, 54, 106, 214]. На сегодняшний день по данным Всемирной организации здравоохранения диабетическая ретинопатия  является лидирующей причиной слепоты среди трудоспособного населения экономически развитых стран. Однако наиболее частой причиной необратимой утраты функции чтения и трудоспособности является диабетический макулярный отек [1, 4, 233, 234, 235]. 
     В основе развития ДР при сахарном диабете лежит прогрессирующее поражение капилляров сетчатки. Последнее ведет к ишемии сетчатой оболочки, возникновению неоваскуляризации и развитию диабетического макулярного. ДМО является одним из проявлений ретинопатии, при которой длительно существующий отек центральной части сетчатой оболочки ведет к потере центрального зрения [190]. С каждым годом распространение ДМО увеличивается на 5-10% [23, 52, 59], что обусловлено существенным увеличением числа больных, страдающих СД, за последние десятилетия [66]. Считается, что распространение ДМО, выше среди пациентов с СД 2 типа, по сравнению с СД 1 типа [194]. Так, согласно данным Ю.С.Астахова с соавт. (2009) [3], частота развития ДМО составляет 11,84 % при СД 1 типа и 27,15 % при СД 2 типа. По заключению Висконсинского эпидемиологического исследования (Wisconsin Epidemiologic Study), вероятность развития ДМО увеличивается от 0-3% у пациентов с недавно выявленным СД до 28-29% при длительности заболевания более 20 лет [139, 140]. При этом наиболее высокая частота ДМО была зарегистрирована среди пожилых пациентов с длительным СД 2 типа на фоне приема инсулина (25,4%) [94], тогда как среди пациентов с СД 2 типа, не получавших инсулин, частота ДМО была существенно ниже (13.9%) [93, 94, 141].
     
     1.2. Патогенез диабетической ретинопатии и макулярного отека.
     Патогенез развития ДМО свидетельствует о полиморбидности данной патологии [114]. Ключевыми факторами, влияющими на скорость развития и тяжесть проявлений ДМО, являются: гипергликемия, артериальная гипертензия, нарушение липидного обмена, нефропатия, застой в сердечном круге кровообращения, нарушения в свертывающей системы крови, развитие воспаления в стенке сосудов, дисфункция пигментного эпителия, оксидативный стресс и многие другие факторы [41, 61, 236]. Именно эти факторы определяют развитие микроангиопатии, ишемии и ангиогенеза в сетчатой оболочке [47] и, как следствие этого, повреждение гемато-ретинального барьера и развитие ДМО, сопровождающегося гибелью нейронов сетчатки и ухудшением центрального зрения [114, 207]. 
     Основной мишенью поражения в глазу при диабете являются мелкие капилляры сетчатой оболочки. Пусковым моментом нарушения микроциркуляции при ДР и ДМО считается хроническая гипергликемия [80, 231]. Длительная гипергликемия ведет к неэнзиматическим химическим реакциям с аминогруппами белков, липидами и нуклеиновыми кислотами, результатом чего является образование продуктов гликозилирования AGEs [154, 203]. Эффекты AGEs, с одной стороны, являются фактором, вызывающим дисфункцию эндотелия в сосудах сетчатой оболочки при диабете. Показано, что AGEs напрямую могут повышать проницаемость сосудистой стенки через стимуляцию в эндотелицитах активности протеинкиназы C-? (PKC-?) [229]. Следствием этих сигнальных событий является ослабление плотных контактов эндотелиальных клеток и повышение проницаемости сосудистой стенки [90]. С другой стороны, накопление AGEs вызывает апоптоз перицитов на стенке сосудов сетчатки, ключевым медиатором которого является активация каспазы 10 [154]. Не менее важным стимулятором апопотоза перицитов является ангиотензин II [41]. Эффект его воздействия связан как с повышением уровня AGEs, так и со стимуляцией посредством АТ1 рецепторов процессов свободно-радикального окисления и развития оксидативного стресса [80, 157]. Накопление AGEs ведет также к усилению продукции компонентов базальных мембран сосудов клетками эндотелия, тогда как ингибирование накопления AGEs предотвращает утолщение базальной мембраны [61, 95]. 
     При эндотелиальной дисфункции происходит изменение фенотипа и активности эндотелиальных клеток, ведущее к нарушению реактивности сосудов и/или индуцирующее протромбогенные или провоспалительные эффекты. Так, в условиях повреждения активированные клетки эндотелия продуцируют цитокины и хемокины, влияющие на сосудистую проницаемость и тонус, экспонируют молекулы клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), способствующие рекрутированию лейкоцитов, экспрессируют прокоагулянты и вазоактивные молекулы (эндотелин-1, ПГ F2? и пр.) [97, 157, 218]. 
     Вторым, не менее важным фактором развития ДР и ДМО, является развитие оксидативного стресса [68]. В физиологических условиях активные формы кислорода (АФК) в структурах глаза образуются в дыхательной цепи митохондрий в небольшом количестве, вследствие утечки 5-10% электронов с физиологических акцепторов на молекулярный кислород. Генерируется в основном супероксид О-2, а также незначительное количество H2O2. Кроме того, освобождение АФК происходит при фагоцитозе наружных сегментов фоторецепторов клетками пигментного эпителия [237]. Данный процесс сопровождается активацией системы миелопероксидаза-Н2О2-галогены, что ведет к образованию свободных радикалов О-2, ОСl- и НО-. В физиологических условиях образуются лишь незначительные количества активных форм кислорода. Ситуация существенно меняется в условиях метаболических нарушений при СД. Диабет всегда сопровождается развитием оксидативного стресса, что является неотъемлемым звеном сосудистых осложнений СД, в частности диабетической ретинопатии и макулярного отека [97, 157]. Повышение уровня АФК в сетчатой оболочке при ДР тесно сопряжено с выраженностью эндотелиальной дисфункции. Следует подчеркнуть, что сама по себе гипергликемия также ведет к развитию оксидативного стресса. Это связано с включением следующих механизмов:  1) прямая генерация АФК при высокой концентрации глюкозы; 2) нарушение окислительно-восстановительного баланса, что усиливает полиоловый путь и снижает восстановление NADPH и/или деоксигенацию глутатиона; 3) увеличение формирования AGE и стимуляция протеинкиназы C, или 4) гиперпродукция супероксида в цепи переноса электронов [79, 157, 203, 229]. 
     Образующиеся в условиях эндотелиальной дисфункции, ишемии и/или избыточной световой экспозиции АФК вызывают окислительную модификацию липидов, белков, нуклеиновых кислот. Следствием оксидативного стресса является нарушение стабильности мембран клеток эндотелия, перицитов, глиальных клеток и нейронов сетчатой, а также активации внутриклеточных программ, определяющих реакцию клеток на повреждение. АФК могут активировать экспрессию ряда транскрипционных факторов, включая: транскрипционные факторы NF-kB и AP-1, обеспечивающие активацию программы воспаления. Кроме того, АФК способны активировать ряд киназ, включая JNK и р 38 МАР-киназу [174, 217], способствуя активации пролиферации ряда клеток и процесса неоангиогенеза. 
     Изменение структуры и функции сосудистой стенки при СД ведет к нарушению целостности гемато-ретинального барьера [200], который образован клетками ПЭ сетчатки (наружный гемато-ретинальный барьер) и эндотелием сосудов сетчатки (внутренний ГРБ). 
     Помимо эндотелия, важную роль в поддержании нормальной функции ГРБ играют перициты [74]. Им принадлежит ведущая роль в поддержании стабильности сосудистой стенки. Одним из механизмов развития ДР является потеря перицитов и формирование «призраков перицитов», соответствующих участкам между расщеплением листков базальной мембраны сосуда, где обычно локализуются перициты [157, 200]. Потеря перицитов ведет к стимуляции пролиферации эндотелия, способствуя формированию микроаневризм в стенках сосудах сетчатой оболочки. Кроме того, при ДР могут формироваться бесклеточные капилляры [80]. Они представляют собой трубочки типичного для капилляров диаметра, стенка которых образована базальной мембраной, а ядра клеток отсутствуют. Плотность перицитов обратно коррелирует с выраженностью сосудистых нарушений в сетчатке. Снижение количества перицитов вызывает запустевание сосудов и способствует развитию ретинопатии [74, 106, 200, 207]. Потеря перицитов также способствует нарушению функции ГРБ, дилятации капилляров, формированию микроаневризм, появлению патологической транссудации из сосудов сетчатки и развитию ДМО [80].
     Не менее важно повреждение нейронов и глии сетчатой оболочки при диабете. Показано, что повреждение нейронов может усиливать повреждение сосудов в результате нарушения метаболизма и развития апоптоза. При этом апоптоз нейронов сетчатки происходит раньше, чем в клетках сосудистой стенки [134] и обусловлен развитием воспаления и оксидативного стресса [157]. Дополнительным фактором, усиливающим повреждение и апоптоз нейронов сетчатой оболочки, является глутамат. На ранних стадиях СД клетки Мюллера способны удалять избыток глутамата, однако со временем их функции истощаются, что ведет к повышению концентрации глутамата. Последний оказывает токсическое влияние на нейроны сетчатой оболочки, индуцируя их апоптоз [91]. Снижение уровня глутамата предотвращает гибель нейронов сетчатки и ее дегенерацию. 
     Нарушение проницаемости сосудов сетчатки неизбежно сопровождается воспалением. На сегодняшний день этот фактор считается важнейшим в развитии ДМО, ишемии и неоваскуляризации [97, 174]. Гипергликемия и АФК прямо и через включение сигнальных путей вызывают трансполокацию ядерного фактора NF-каппа B определяя его активацию [219]. Активация NF-kB, вызывает повышение продукции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-?, ИЛ-1beta, 6, и 8 (IL-1, IL-6, IL-8), а также экспрессию молекул клеточной адгезии VCAM-1 и ICAM-1 [174]. Wang et al. (год) показали что AGEs вызывают активацию микроглии, способствуют активации NF-kB и увеличению продукции АФК [229]. Следствием возрастает экспрессия mRNA ФНО-? в клетках микроглии [219], а также локальное повреждение микрососудов и увеличение выработки ICAM-1 и VCAM, что способствует активизации лейкоцитов и развитию воспаления [117]. Показаны роль ФНО-? в нарушении структуры плотных контактов, окклюдинов и клаудина-5, увеличение активности протеинкиназы C (PKC ) в клетках эндотелия сосудов ретины, ведущих к увеличению сосудистой проницаемости [207]. В то же время ингибиторы рецепторов ФНО-?, а также блокада NF-?B, снижают апоптоз эндотелиальных клеток при экспериментальном диабете [218].
     Среди провоспалительных медиаторов подтверждена роль iNOS-фермента, катализирующего образование оксида азота. iNOS стимулируется конечными продуктами гликозилирования при СД и играет важную роль в повреждении сосудистой стенки еще на ранних стадиях ДР [68]. Угнетение iNOS, например, аминогуанидином, снижает прогрессирующую дисфункцию сетчатой оболочки при экспериментальной модели ДР [74, 97]. Важными участниками патогенеза диабетических осложнений являются эйкозаноиды, к которым относят простагландины и лейкотриены. Ключевым ферментом синтеза простагландинов является циклооксигеназа 2 (ЦОГ-2) , экспрессия которой усиливается в сосудистой стенке при диабете. Угнетение ЦОГ-2 уменьшает поражение сетчатой оболочки при диабете [75, 219]. Продукция лейкотриенов зависит от активности липоксигеназ, в основном – от активности липоксигеназы 5 (ЛОГ-5). Повышение активности данного фермента при диабете сопровождается повреждением ретинальных сосудов, повышением их проницаемости, и усилением продукции провоспалительных цитокинов [218]. 
     В структурах глаза присутствуют естественные противоспалительные агенты. Одним из них является выделяемый пигментным эпителием фактор (PEDF), который относится к суперсемейству ингибиторов сериновых протеаз [237] и является наиболее мощным ингибитором ангиогенеза в организме человека. Данный фактор роста выделяется клетками пигментного эпителия глазного дна, на поверхности цилиарного тела и задней поверхности радужки [197, 213]. Фактор PEDF оказывает влияние на экспрессию VEGF, коллагена XVIII-эндостатина [173, 228]. Кроме того, описаны нейропротекторный и провоспалительный эффекты PEDF [118, 217], ингибирование экспрессии NF-kB, играющего центральную роль в активации провоспалительного каскада [237]. 
     При диабете наблюдается дисфункция ПЭ, вследствие чего уровень PEDF снижается и происходит реципрокное повышение экспрессии VEGF [173, 213]. Снижение продукции PEDF и повышение экспрессии VEGF является кульминационным моментом в запуске прогрессирующей неоваскуляризации [80, 117]. Возникновение неоваскуляризации происходит в результате усиленной продукции транскрипционного фактора 1?, индуцируемого гипоксией (HIF-1?) и регулирующего экспрессию различных проангиогенных стимулов, включая VEGF, рецептор VEGF-R1, и ангиопоэтин-1 (Ang-1) [134]. Считается, что абберантная активация этих проангиогенных факторов при СД является ключевым фактором развития патологической неоваскуляризации. 
     Причиной возникновения макулярного отека является избыточное накопление внеклеточной жидкости, вызванное повышением проницаемости стеки микрососудов сетчатой оболочки. Имеющиеся на сегодня данные позволяют с уверенностью говорить, что одним из ключевых факторов в патогенезе ДМО является VEGF [74, 207] – мощный эндотелий-специфический митоген, который обычно существует в форме гомодимера (молекулярная массой около 45 кДа) [116, 126]. Данный фактор роста регулирует важные физиологические процессы, включает развитие и поддержание структурного гомеостаза сосудов, регуляцию коагуляции плазмы крови и сосудистого тонуса как напрямую, так и через модуляцию продукции оксида азота и простаноидов [87]. 
     Семейство VEGF у человека включает пять гликопротеинов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста [126]. Более полно изучен VEGF-A, обладающий наиболее выраженным ангиогенным потенциалом и способностью менять сосудистую проницаемость у взрослых [204]. Альтернативный сплайсинг и/или протеолитическое расщепление восьмого экзогена VEGF-A ведет к появлению четырех основных изоформ VEGF-A: VEGF121, VEGF165 (наиболее значимая изоформа в ангиогенезе), VEGF189, и VEGF206 [116, 207, 211]. Все представители семейства VEGF предают сигнал через три трансмембранных тирозинкиназных рецептора (VEGFRs): VEGFR-1, VEGFR-2, и VEGFR-3 [77, 162]. Основным видом рецепторов, опосредующих митогенный, ангиогененный эффект и повышение сосудистой проницаемости, являются рецепторы 2 типа (VEGFR-2), которые выделяются клетками сосудистого эндотелия [116]. 
     Причинами повышения экспрессии VEGF при СД считаются: 1) гипергликемия, 2) ишемия и активация экспрессии HIF-1?, 3) дисфункция ПЭ и снижение уровня PEDF [80, 104, 207]. На уровне эпигенетического контроля доказана также роль ряда микроРНК (miR). Так, при диабете отмечено нарушение паттерна miR, вовлеченных в патогенез ДР [225]. При стрептозотоциновом диабете в сетчатой оболочке отмечается изменение уровня miR-200b, уровень которой зависит от уровня глюкозы и сопряжен с приростом экспрессии VEGF. Инъекции miR-200b ограничивает VEGF-вызванное повышение сосудистой проницаемости и ангиогенеза [225]. 
     Таким образом, прогрессирующее поражение микрососудов сетчатой оболочки запускает каскад реакций, включая нарушение капиллярной перфузии и ишемию сетчатой, стимуляцию экспрессии VEGF, отек макулы и неоваскуляризацию сетчатки. Результатом этой цепочки реакций является снижение зрения вплоть до его полной потери.
     
     1.3. Клинические проявления и классификация поражения макулярной области при диабете.
     Несмотря на многолетний опыт диагностики и лечения диабетических поражений сетчатки в современной офтальмологии не выработано единого стандарт в подходах к классификации ДМО. Считается, что диабетический макулярный отек, как одно из проявлений ДР, может развиваться по типу ишемии и/или отека сетчатки макулы. При ДМО отек сетчатки всегда развивается вторично – вследствие нарушения проницаемости капилляров макулярной области (поражение внутреннего ГРБ), с последующим повреждением пигментного эпителия сетчатки (внутреннего ГРБ) [200]. Повреждение внутреннего и наружного барьеров ведет к накоплению жидкости в области макулы. Следствием данных нарушений является появление жалоб пациентов на размытое центральное зрение, менее характерно возникновение метаморфопсий. Больные могут предъявлять жалобы на появление розоватого оттенка изображения, повышенную чувствительность к свету, может отмечаться циклическое снижение остроты зрения в определенное время суток (чаще утром) [58, 108, 119, 205]. Следует также отметить, что выраженность изменений сетчатки не всегда коррелирует глубиной снижения зрительных функций. 
     В связи с этим представляется актуальным вопрос классификации поражений макулярной области при сахарном диабете. Американская академия офтальмологии предложила четырехуровневую клиническую классификацию диабетической макулопатии (табл. 1.1) [70].
Таблица 1.1 
Интернациональная клиническая шкала тяжести диабетической макулопатии Американской академии офтальмологии.
Уровень
тяжести
Биомикроскопические признаки
Нет 
макулопатии
Нет утолщения сетчатки или твердых экссудатов в заднем полюсе глаза
Начальная ДМ
Утолщение сетчатки или твердые экссудаты в заднем полюсе глаза на удалении от центра макулы
Умеренная ДМ
Утолщение сетчатки или твердые экссудаты вблизи от центра макулы, но не вовлекающие центр
Тяжелая ДМ
Утолщение сетчатки или твердые экссудаты, вовлекающие центр макулы
     
     Данная классификация не нашла широкого клинического применения, поскольку сводится к констатации наличия утолщения (отека) сетчатки и твердых экссудатов, а также удалению указанных признаков от центра макулярной области. Между тем преимущественно фокальный тип ДМО хорошо поддается лазерному лечению и на начальных этапах развития заболевания имеет хороший прогноз для зрения, тогда как диффузный характер отека сетчатки плохо отвечает на лазеркоагуляцию и требует интравитреального введения глюкокортикоидов или ингибиторов ангиогенеза.
      Совершенствование знаний о патогенезе заболевания, внедрение в клиническую практику новых методов исследования, неизбежно отражается на принципах и подходах к классификации. При их разработке характерно стремление авторов увязать клинические проявления заболевания с его патогенезом и прогнозом для сохранения после лечения зрительных функций пациента. Одним из примеров такого подхода является разработанная в интересах лазерной хирургии классификация Иванишко Ю.А. [28], которая предполагает выделение следующих форм ДМО: 1 - «сухая»; 2 - транссудативная; 3 - кистозная; 4 - геморрагическая; 5 - макулярная пролиферация; 6 - макулярный разрыв; 7 - эктопия фовеа; 8 - ишемическая (субатрофия фовеа).
     В пределах данной классификации первые 3 формы ДМО могут рассматриваться, как стадии макулопатии, последние четыре (5-8) – как исходы процесса, определяющие причину потери центрального зрения; а геморрагии в фовеа разного генеза (4 стадия) – как осложняющий фактор, доминирующий при любых ДМО. Хотя эта классификация прошла длительную клиническую апробацию, она не нашла широкого применения среди офтальмологов. 
     На сегодняшний день общепринято использование в клинической практике двух ключевых терминов для обозначения макулярного отека при СД: диабетический макулярный отек (ДМО) и клинически значимый макулярный отек (КЗМО). Оба термина разные по происхождению и сути [48, 215]. ДМО определяют как утолщение сетчатки (в сочетании с типичными повреждениями в виде микроаневризм и твердых экссудатов в пределах 1 диаметра д.з.н. от центра макулы) [124]. Начальный ДМО с вовлечением центра макулы обычно сопровождается исчезновением или деформацией фовеолярного рефлекса. Острота зрения обычно не изменяется, что объясняет частое отсутствие у пациентов жалоб на зрение. При более выраженном отеке пациенты отмечают нестабильность зрения, визус колеблется в течение дня в пределах 1-2 строчек и более. В случае длительного существования ДМО нарушение нормального обмена веществ и ишемия сетчатки приводят к усилению ее дегенеративных изменений. Клинически это проявляется кистообразованием в отечной сетчатке и более выраженном ухудшении зрения до 0,1-0,2 из-за слияния кист в центре макулы [189]. Последующие дегенеративные изменения сетчатки обычно приводят к уменьшению остроты зрения до 0,04-0,07, реже – до малых сотых [23, 58, 67]. 
     Наряду с кистообразованием при длительно существующем ДМО  характерно типично появление и медленное прогрессирование атрофических изменений ПЭ, которое сохраняется некоторое время и после полного исчезновения отека сетчатки, вне зависимости от лазерного лечения. Иногда этот процесс сопровождается развитием очаговой гиперплазии ПЭ [228]. При флюоресцентной ангиографии небольшие участки плоского отека сетчатки в артериальную фазу не видны. В случае выраженного отека или отслойки ПЭ может отмечаться размытость свечения хориоидеи (относительный блок свечения сосудистой оболочки). В поздние фазы ФАГ в местах отека сетчатки отмечается накопление красителя (от умеренного до выраженного, в зависимости от интенсивности транссудации). При наличии крупных кист в сетчатке наблюдается накопление красителя в виде «цветка» [23].
     Наиболее удобной и широко используемой в клинической диагностике и последующем лечении является классификация ДМО по расположению в макуле ДМО [176]. Согласно данной классификации выделяют фокальный и диффузный отек макулы:
     1) фокальный отек макулы возникает из декомпенсированных микроаневризм или микрососудистых аномалий [71]. При его длительном существовании отека характерно отложение твердого экссудата вокруг зоны отека, при проминирующем отеке сетчатки в форме кольца. Скопления микроаневризм и крупных геморрагий в пределах отечной сетчатки свидетельствуют о выраженной гипоксии сетчатки. Фокальный ДМО может быть локальным или многофокусным. При биомикроскопии вокруг участка фокального отека сетчатки обычно хорошо различим кольцевидный рефлекс. При осмотре со щелью отмечается локальное утолщение светового среза отечной ретины. У пациентов с фокальным отеком могут быть жалобы на затуманивание зрения, искажение изображения, затруднение при чтении из-за выпадения отдельных букв. Если же область фовеа не затрагивается, то активных жалоб нет, такие пациенты выявляются случайно во время профилактического осмотра. При данной форме ДМО острота зрения колеблется от 0,1 до 1,0 и  в целом характеризуется  высокими цифрами [63]. По данным Экгардта Ф.Е. (2005) [67] у 63% пациентов она находится в пределах 0,4-0,7, а если область фовеа не затрагивалась, то даже 1,0 (10 % случаев). Офтальмоскопическая картина характеризуется наличием зоны или зон утолщения среза сетчатки площадью до одного ДЗН, чаще всего с захватом фовеолярной области. 
     2) диффузный макулярный отек представляет собой более тяжелый вариант нарушения гемато-ретинального барьера с пропотеванием жидкости как из декомпенсированных микроаневризм, сколько из патологически измененных капилляров сетчатой оболочки. При этой форме ДМ острота зрения может снижаться более значительно, до 0,01-0,8. По некоторым данным, у 70% пациентов с этой формой она обычно колеблется в пределах 0,1-0,3 [23, 67]. Офтальмоскопически выявляется обширная зона утолщения сетчатки, без четкой границы и простирающаяся нередко до сосудистых аркад. Кроме площади отека, отличия состоят в большем количестве микроаневризм и разного размера кровоизлияний. Достаточно часто при этой форме обнаруживаются кистозные изменения макулярной области [67].
     3) при смешанном типе ДМО помимо диффузного отека наблюдаются отложения твердых экссудатов, которые могут формировать массивные отложения в виде цирцинатов.
     4) ишемический тип ДМО характеризуется преобладанием очаговой  неперфузии сетчатки. При обширной неперфузии сетчатки в заднем полюсе и в макуле отека сетчатки может не быть. Подобные случаи терминологически более точно определять как ишемический тип диабетической макулопатии.
     КЗМО – это начальная стадия ДМО, при которой показано проведение лазерного лечения [105]. Согласно ETDRS эта стадия определяется как наличие или сочетание ниже следующих признаков: 1) утолщение сетчатки в пределах 500 мкм в центре макулы; 2) присутствие твердых экссудатов в центре или на расстоянии 500  мкм от центра макулы, в сочетании с утолщением прилежащей части сетчатой оболочки; 3) наличие утолщения сетчатки площадью, ? площади ДЗН, в зоне от 500 до 1500 мкм от анатомического центра макулы. Понятие «КЗМО» нашло широкое применение в офтальмологической практике [69, 102]. 
     В 2002 году А. С. Измайловым и Л. И. Балашевичем была опубликована новая классификация [34-37], в основу которой положен 3-х летний прогноз для зрения пациентов после лазерного лечения (табл. 1.2). 
     Таблица 1.2 
Классификация диабетической макулопатии
Стадия ДМО
Определение 
(характеристики или их сочетание)
Исходная острота
Зрения
ДМО нет
Признаков ДМО нет.

ДМО-0, субклиническая
Клинически значимого макулярного отека нет.

ДМО-1, начальная
Фокальный макулярный отек при исходной остроте зрения 0,5 и выше.
?0,5
ДМО-2, умеренная
Фокальный макулярный отек при исходной остроте зрения менее 0,5.
< 0,5
ДМО-3, тяжелая
Фокальный отек сетчатки с очаговой отслойкой пигментного эпителия или отложениями крупных твердых экссудатов в центре фовеолы; смешанный или плоский диффузный отек.

ДМО-4, далеко зашедшая
Диффузный отек сетчатки со следами плотной лазеркоагуляции типа «решетки»; транссудативная отслойка сетчатки макулярной области; ишемическая макулопатия при исходной остроте зрения менее 0,5; фиброз сетчатки макулы.



ДМО-5, исход
Старая транссудативная отслойка сетчатки с твердыми экссудатами; грубые фиброзные изменения макулы; глубокая атрофия пигментного эпителия и хориокапилляриса в макуле, отек сетчатки может отсутствовать.

Дать в таблице в процентах частоту регресса отека и остроту зрения )0,5 и больше 
     Данная классификация построена на основе только тех клинических признаков, которые влияют на прогноз для сохранения способности пациента читать. Кроме того, при создании данной классификации авторы учитывали опыт и результаты эффективности лечения пациентов с разными формами ДМО. 
     Для определения начальной стадии ДМО (ДМО-1) использовано понятие КЗМО по ETDRS [105], как общепризнанного стандарта показаний к лазеркоагуляции. Однако при этом подразумевался фокальный макулярный отек при сохранении высоких зрительных функций пациента (Vis = 0,5 и выше). Начальная форма ДМО превосходно поддается лазерному лечению, которое обеспечивает долговременное сохранение способности пациента читать. 
     Умеренная диабетическая макулопатия (ДМО 2) – определялась авторами как фокальный макулярный отек, но с существенно более значительными зрительными расстройствами (Vis < 0,5). Умеренная ДМО, по мнению авторов классификации, также хорошо поддается лазеркоагуляции, в большинстве случаев удается достичь регресса ДМО, что благоприятно сказывается на перспективах центрального зрения пациента. Однако прогноз для чтения чаще плохой. 
     Диффузный и смешанный типы, а также фокальный тип отека сетчатки с отслойкой нейроэпителия или отложениями твердых экссудатов отнесены к тяжелой стадии ДМО (ДМО-3), поскольку характеризуются плохим прогнозом для чтения и анатомических результатов лазерной коагуляции.
     На сегодняшний день в трактовке тяжести ДМО и выборе тактики лечения больного наиболее информативным считается метод оптической когерентной томографии (ОКТ), который дает возможность точной динамической оценки толщины сетчатки в мкм, объема в мм3 и изменения ее структуры [5; 159]. Опыт применения и интерпретации данных ОКТ позволил раскрыть ряд важных закономерностей развития разных вариантов ДМО. Показано, что отек может быть симметричным или вовлекать лишь один из секторов макулярной области. Он обычно начинается как фокальное повреждение и часто прогрессирует в диффузную форму. В ряде случаев наблюдаются утолщение парамакулы при сохранении нормального состояния центра фовеолы. Длительный отек сетчатой оболочки, ведущий к некрозу клеток Мюллера, сопровождается формированием кистозных полостей, расположенных преимущественно в наружной части сетчатой (волокна Генле и наружный сетчатый слой), а иногда и во внутреннем сетчатом слое. На поздних стадиях макулярного отека определяется несколько центрально расположенных кист, которые сливаются друг с другом, образуя крупные гипорефлективные полости, что ведет к значительному утолщению макулы. 
     Таким образом, с помощью ОКТ помимо основных характеристик ДМО – увеличения толщины макулы, выявления интраретинальных пространств со сниженной рефлективностью, дезинтеграции слоев сетчатой оболочки возможно выявление уплощения центральной части фовеолы [159]. 
     Первая ОКТ-классификация ДМО была представлена Т.Otani et al. (1999) на основании морфологические изменений в сетчатой оболочки и включала: губчатый отек, кистозный отек и серозную отслойку сетчатой оболочки [183]. Накопление практического опыта ОКТ привело к формированию комплексной классификации ДМО. Наиболее интересной и полной в этом отношении является классификация, предложенная Д.Колевой-Георгиевой (2009) [144], которая базируется на собственном опыте автора и предварительно опубликованных данных. Данная классификация учитывает как количественные, так и качественные параметры оценки при ОКТ, включая: толщину сетчатой оболочки, ее морфологию, топографию сетчатой оболочки, тракцию макулы, состояние фоторецепторных клеток макулы: 
1.Изменение толщины сетчатой оболочки:
1. Нет макулярного отека — нормальная морфология макулы, ее толщина не достигает уровня субклинического ДМО.
2. Ранний субклинический макулярный отек — отсутствие клинически определяемого утолщения сетчатой оболочки при офтальмоскопии, при ОКТ оценка толщины сетчатой демонстрирует превышение нормы на +2 SDS для центральной зоны.
3. Выраженный макулярный отек — утолщение ретины и морфологические признаки отека.
2. Морфология сетчатой оболочки:
1. Простой не кистозный макулярный отек — увеличение толщины сетчатой оболочки, снижение внутриретинальной рефлективности, нерегуляторность структуры слоев, уплощение центральной ямки при отсутствии кистозных структур (пространств).
2. Кистозный макулярный отек — выше перечисленные критерии ассоциированы с присутствием хорошо определяемых кистозных пространств:
А) слабый кистозный отек — кистозное пространство с горизонтальным диаметром <300 мкм,
Б) умеренный кистозный макулярный отек — кистозное пространство с горизонтальным диаметром ?300 мкм <600 мкм,
В) тяжелый кистозный макулярный отек — кистозное пространство с горизонтальным диаметром ?600 мкм, или наличие крупных сливающихся полостей с появлением ретиношизиса.
3. Серозная отслойка сетчатой оболочки — при наличии любого из выше указанных признаков, в сочетании с отслоением сетчатой оболочки (гипорефлекторные поля под отслоившейся нейросенсорной сетчатой или выше гиперрефлективной линией пигментного эпителия).
3. Топография изменений в сетчатой оболочке: 
1. Невыраженные макулярный отек.
2. КЗМО согласно критериям ETDRS и результатам оценки по ОКТ карте.
4. Наличие и тяжесть тракции макулы – неполное витреоретинальное соединение (НВС) и/или эпиретинальная мембрана (ЭРМ):
1. Отсутствие признаков тракции макулы — присутствие полного соединения ретины со стекловидным телом (при офтальмоскопии определяется кольцо Вейсса), отсутствие эпиретинальной мембраны [162].
2. Макулярная тракция под вопросом — неполное витреоретинальное соединение с перифовеолярной или перипапиллярной адгезией эпиретинальной мембраны без видимых отклонений и искажений контура сетчатой в точках адгезии.
3. Выраженная макулярная тракция — неполное витреоретинальное соединение с перифовеолярной адгезией или фокальной эпиретинальной мембраной с видимым искажением контура сетчатой в точках адгезии.
5. Целостность слоев сетчатой оболочки (по состоянию границы между внутренним и наружным сегментами фоторецепторных клеток, соответствующий положению наружной пограничной мембраны)
1. Граница между наружным и внутренним сегментами фоторецепторных клеток и наружная пограничная мембрана интактны.
2. Нарушение целостности наружной пограничной мембраны и сегментов фоторецепторных клеток.
   Предложенная классификация не только облегчает верификацию и определение тяжести макулярного отека, но и учитывает характер витреоретинального соединения даже при отсутствии клинических признаков, а также оптимизирует выбор тактики лечения больных с ДМО [149]. 
     В 2009 г. Гацу М.В., Балашевич Л.И. была предложена новая клиническая классификация диабетических макулопатий. С ее помощью макулопатии разделены на «влажные» (отечные), «сухие» и смешанные формы. «Влажные» формы делятся на «отеки с наличием тракций и без». Отеки без тракций рекомендуется подразделять на «плоские» (утолщение центра макулы в среднем до 220±28 мкм и увеличение объема до 8,0±0,8 мм3) и «высокие» (утолщением центра макулы в среднем до 383±103 мкм и увеличением величины объема 6 мм зоны до 9,3±1,5 мм3). При каждой форме макулопатии предложена наиболее адекватная, по мнению авторов, стратегия лечения для специализированных офтальмологических центров, обладающих современным лазерным оборудованием и витреоретинальными хирургическими технологиями [19, 82].

   1.3. Лазерная терапия диабетического макулярного отека
   Впервые лазерная коагуляция сетчатки была проведена Wessing и Meyer-Schwickerath в 1968 г. с использованием ксенонового коагулятора [170]. В 1969 г. появилось первое сообщение об использовании рубинового лазера (?=649 нм) для проведения прямой лазеркоагуляции микроаневризм, затем он стал применяться для лечения диабетического макулярного отека (ДМО). В настоящее время  лазерная коагуляция (ЛК) сетчатки является основным способом лечения диабетического МО [20, 170, 205]. 
   
   Лазерное воздействие направлено на прекращение функционирования новообразованных сосудов, формирующих основной риск инвалидизирующих изменений в органе зрения: гемофтальма, тракционной отслойки сетчатки, рубеоза радужки и вторичной глаукомы. Своевременно и квалифицированно проведенная ЛК позволяет сохранить зрение на поздних стадиях ДР в среднем у 60% больных в течение 10–12 лет. Этот показатель может быть выше, если лечение начато на более ранних стадиях [44, 60, 138]. [Аилц1]

   1.3.1. История фото- и лазерной коагуляции
     
     В 1968 году G. Meyer-Schwickerath и K. Schott опубликовали положительные результаты лазеркоагуляции микроаневризм, расположенн.......................