Этиология злокачественных новообразований легких и роль иммуной системы в патогенезе рака легких

ГЛАВА 1. ЭТИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЛЕГКИХ И РОЛЬ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)



Рак легких – злокачественное заболевание, которое развивается из клеток эпителия бронхиального дерева (Бахлаев И. Е. и соавт., 2000; Заридзе Д. Г., 2009). Стадии РЛ, характерные для опухолевого процесса, аналогичны и другим типам локализации. Выделяют следующие стадии РЛ: трансформация (образование раковой клетки, для которой характерно изменение генотипа и потенциал к неконтролируемому росту), промоция (приобретение раковой клеткой определенных опухолевых свойств таких как, автономность, атипия, структурная и функциональная анаплазия), прогрессия (сильный рост опухоли, приводящий к образованию опухолевого узла и склонностью к метастазированию). Все этапы канцерогенеза, характерные для РЛ, проходят в ситуации взаимодействия с одной стороны внешних и внутренних канцерогенных влияний, а с другой состоянием организма и микроокружения легочной ткани. Процесс от трансформации исходной клетки до образования рентгенпозитивной опухоли при раке легких занимает более десятка лет. Скорость роста опухоли измеряется по времени удвоения опухоли (промежуток времени, характеризующийся увеличением объемов опухоли в два раза), которая при РЛ варьирует в диапазоне от 25 до 90 дней и зависит в первую очередь от морфологических характеристик опухоли. После того как опухоль достигает определенных размеров, она приобретает способность к метастазированию – распространение через кровеносную и лимфатическую систему организма. Рак легких не сразу дает метастазы. Прежде всего РЛ имеет склонность к лифогенному метастазированию, как правило, в первую очередь вначале имеет склонность к лифогенному (регионарному) метастазированию с поражением внутригрудных лимфатических узлов. После попадания раковых клеток в кровяное русло происходит гематогенное метастазирование, которое приводит к поражению отдельных органов и тканей организма. Метастазы рака легкого чаще всего распространяются в головной мозг, печень, надпочечники, другое легкое, кости. Поражение жизненно важных органов (головного мозга, печени) , интоксикация организма при наличии большого количества раковых клеток, нарастающая дыхательная и сердечно – легочная недостаточность являются наиболее распространенными причинами смертельного исхода при РЛ (Чиссов В. И. и соавт., 1999). Разработке патогенетической терапии рака легкого, дополняющей классические методы лечения, способствует прогрессивное развитие экспериментальной онкологии и молекулярной генетики, а также выявление биологических механизмов развития РЛ на всех стадиях. Современной медициной разработан ряд лекарственных препаратов патогенетической терапии РЛ. Эти препараты проходят широкие клинические тестирования и внедряются в медицинскую  практику.



1.1. Причины возникновения, диагностика и методы лечение рака легких



Основные причины, способствующие развитию РЛ, следующие:

Никотиновая зависимость является одной из основных причин возникновения рака легких. Риск развития РЛ у курящего человека зависит от следующих показателей: возраст курящего, количество выкуриваемых в день сигарет, а также от того, как долго человек курит (Заридзе Д. Г., 2009). Если отказаться от курения, то опасность развития заболевания медленно снижается, но никогда уже она не достигнет начального уровня. В связи с тем, что никотиновая зависимость не является единственной причиной развития рака легких, не удается исключить риск развития этого заболевания у некурящих людей. Современными учеными насчитывается более четырех тысяч ядовитых канцерогенов, которые выделяются при сгорании табака и способствуют развитию рака легких. Самые известные и опасные из них такие: бензпирен, толуидин, тяжелые металлы (полоний, никель), нитрозосоединения, нафталамин. Все перечисленные соединения, после попадания в легкие с вдыхаемым сигаретным дымом, оседают на слизистой бронхов. Эти соединения разрушают живые клетки бронхов, приводят к поражению и гибели мерцательного эпителия – слизистого слоя, попадают в кровеносные сосуды и с током крови распространяются по всему организму, попадая в жизненно важные органы, почки, печень, головной мозг, приводя к сходным изменениям в них.

Решающую роль в развитие РЛ играет генетическая предрасположенность. Ученые обнаружили ген, наличие которого в значительной мере повышает риск появления рака легких, даже если человек не страдает никотиновой зависимостью. Исходя из этого, можно сделать вывод, что родственники больных раком легких подвергаются высокому проценту риска развития этого заболевания.

Значительно повышают риск развития данного заболевания экологические факторы: высокий уровень загрязнения воздуха в индустриальных районах, выхлопные газы, пассивное курение – частое присутствие в кругу людей, страдающих никотиновой зависимостью, продолжительное время, повышенный уровень радиации, факторы, связанные с профессиональной деятельностью (продолжительный контакт с никелем, мышьяком, асбестом, хромом, работа в каменноугольных шахтах и проч.).

Приводят к повышению развития РЛ и хронические заболевания, такие как, например, ХОБЛ – обструктивная болезнь легких или туберкулез.

Типы рака легких

В зависимости от того, из какого типа клеток состоит опухоль, рак легких можно разделить на два основных типа:

А) мелкоклеточный – один из наиболее агрессивных типов рака, который имеет способность к быстрому распространению по всему организму и метастазированию – способность давать опухоли в другие органы и ткани. Данный тип РЛ встречается довольно редко и характерен  в основном для курящих людей. Выделяют следующие типы мелкоклеточного рака легких:

Овсяноклеточный (лимфоцитоподобный)

Веретеноклеточный

Плеоморфный

Б) немелкоклеточный– данный тип РЛ встречается гораздо чаще. Этапы развития данного типа рака протекают достаточно медленно.

Выделяют три типа такого развития: плоскоклеточный РЛ (происходит из плоских клеток, характеризуется медленным ростом), аденокарцинома (опухоль берет начало из клеток, которые вырабатывают слизь) и крупноклеточный рак (Бахлаев И. Е. и соавт., 2000; Черкасский В. Б., 1987). В зависимости от того, в каком месте располагается опухоль, РЛ подразделяется на центральный и периферический. Рак легкого центрального типа располагается в крупных бронхах, характеризуется ранним проявлением основных симптомов заболевания. Периферический РЛ локализован преимущественно на периферии легких – в мелких бронхах, характеризуется развитием без ярко выраженных симптомов и в большинстве случаев выявляется во время прохождения профилактической флюорографии.

В зависимости от локализации опухоли рак легких подразделяется на:

Прикорневой (центральный) рак легкого, происходящий из стволового, долевого и начальной части сегментарного бронха.

Периферический (в том числе и верхушечный), берущий начало из периферического отдела сегментарного бронха и его мелких ветвей, а также альвеолярного эпителия.

Смешанный  (массивный).

По характеру роста выделяют:

Экзофитный (эндобронхиальный).

Эндофитный (экзобронхиальный и перибронхиальный).



По характерной форме:

Бляшковидный.

Полиповидный.

Эндобронхиальный диффузный.

Узловатый.

Разветвленный.

Узловато – разветвленный.

В клинической картине преобладает центральный и периферический  вид рака легкого. Эти два вида отличаются друг от друга по анатомическому расположению, характерным симптомам и клиническому течению.

Центральный рак поражает довольно крупные бронхи (главные, долевые и сегментарные), периферический – субсегментарные и более мелкие бронхи. Процентное соотношение первично выявленного центрального и периферического рака составляет 63 и 37% соответственно. Наиболее часто рак развивается в верхних долях легкого. Большое значение в характеристике рака легкого имеет характер роста опухоли (Березин В. В. исоавт., 2004).

Для экзофитноного рака с эндобронхиальным ростом опухоли характерно увеличение опухоли в просвет бронха, частично или полностью обтурируя его. Эндофитный рак с экзобронхиальным ростом характеризуется преимущественным ростом в толщину легочной ткани. Может длительное время сохраняться проходимость бронха. Для разветвленного рака с перибронхиальным ростом характерно муфтообразное расположение опухоли вокруг бронха  с равномерным сужением его просвета. 

В медицинской практике чаще наблюдается смешанный характер роста опухоли с преобладанием того или иного компонента (Переводчикова Н. И. и соавт., 1984).







Стадии (степени) ракалегкого

Для первой стадии рака легких характерны следующие показатели: размер опухоли не более 3 см, либо опухоль бронха распространяется в пределах одной доли, метастазирования (метастатические опухоли представляют собой отсевы из основной опухоли иного органа) в близлежащие лимфатические узлы не происходит;

Вторая стадия характеризуется: опухоль превышает в размере 3 см, перекрывает бронх, прорастает в легочную плевру, после чего происходит спадение части легкого (ателектаз), одной доли;

На третьей стадии проявляются следующие характеристики: опухоль начинает распространяться на соседние структуры, наблюдается ателектаз всего легкого, опухоль проявляет способность к метастазированию в ближайшие лимфатические узлы – надключичные, корня легкого и средостения;

Четвертая стадия: характеризуется прорастанием опухоли в крупные сосуды, сердце, метастатическим плевритом – присоединение жидкости в плевральной полости (Бахлаев И. Е. и соавт., 2000; Смирнова Е. А. и соавт., 1990).

Диагностика и методы лечения рака легких

Выявление РЛ на ранних стадиях развития заболевания – основная медицинская и социальная мера, которая позволит учитывать результат лечения. Эффективность таких усилий можно оценивать по увеличению параметра резектабельности, а социально – экономический эффект – по уровню предупрежденного ущерба в результате снижения уровня заболеваемости, смертности и инвалидности. В настоящее время в клинической практике нет универсальных реакций, с помощью которых возможно своевременно диагностировать рак. Такие показатели, как изменения в составе крови, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, повышенный уровень СОЭ, не являются специфичными и могут характеризовать  различные заболевания. В последнее время все большее внимание уделяется иммунодиагностике злокачественных новообразований (Заридзе Д. Г., 2009; Миллер С. В., 2002). Для некоторых видов опухолей доказана специфичность иммунологических реакций.

Иммунологические методы диагностики РЛ находят пока ограниченное применение в клинической практике. Практическую значимость имеет определение опухолевых маркеров: тканевого полипептидного антигена, раково – эмбрионального антигена, липидсвязанныхсиаловых кислот. Большое значение в комплексном обследовании больных РЛ имеет бронхиоскопия. Однако, при этом исследовании возникают определенные трудности, связанные преимущественно с преибронхиальным ростом опухоли, наличием плотной капсулы, некрозом поверхности, значительным перифокальным воспалением, повышенной кровоточивостью (Вагнер Р. И. и соавт., 1986; Давыдов М. И. и соавт., 1994).

Курс лечения рака легких проводится в зависимости от стадии развития заболевания, типа рака (мелкоклеточный или немелкоклеточный рак), а также в зависимости от общего состояния пациента (Бахлаев И. Е. и соавт., 2000; Заридзе Д. Г., 2009). Выделяют следующие основные методы лечения РЛ, которые применяются как по отдельности, так и в комбинациях:

Хирургическое лечение – такой тип лечения характеризуется оперативным вмешательством, которое проводится с целью удаления опухоли, доли или целого легкого (в зависимости от стадии развития болезни). Наиболее часто хирургическое лечение назначается при немелкоклеточном раке, так как мелкоклеточный рак более агрессивен и для его лечения требуются другие методы, например, химио- и радиотерапия (Стидли И. С. И соват., 2000). Операция противопоказана и в том случае, если опухоль распространяется на трахею или перешла на другие органы, отказом в операции может послужить и наличие других заболеваний. После проведения операции, для уничтожения оставшихся раковых клеток проводят либо радиотерапию, либо химиотерапию.

Радиотерапия – это процедура по облучению опухоли, в результате чего раковые клетки погибают, либо же замедляется их рост. Радиотерапия эффективна при лечении мелкоклеточного и немелкоклеточного типа рака. Радиотерапию назначают в случае метастазирования опухоли в соседние лимфатические узлы или, если имеются противопоказания для проведения операции (в случае наличия заболеваний других органов). Наиболее часто в клинической практике, для достижения большего эффективности леения, радиотерапию комбинируют с химиотерапией (Чаклин А. В. И соавт., 1982).

Химиотерапия – суть этого метода лечения РЛ заключается в приеме специальных лекарственных препаратов, которые убивают раковые клетки или уменьшают скорость их роста и деления. В группу таких препаратов входят: Бевацизумаб, Доксорубицин, Доцетаксел и другие. Химиотерапия успешно используется для лечения и мелкоклеточного,  и немелкоклеточного рака легких. Не смотря на то, что химиотерапию считают одним из эффективных методов лечения, излечиться от рака с ее помощью не всегда удается, однако этот метод лечения способен увеличить жизнь пациента, даже в случае диагностирования у него поздней стадии заболевания (Вагнер Р. И. и соавт., 1982; Вяльцев Н. В. И соавт., 1992).



1.2. Биотрансформация низкомолекулярных ксено- и эндообиотиков в организме человека



По различным причинам различные химические вещества, которые поступают в организм и ранее не встречались в нем, получили название чужеродных или ксенобиотиков (от греческого xenos – чужой, biotos - жизнь). К группе таких веществ относятся лекарственные препараты синтетического и природного происхождения, промышленные яды, пестициды, пищевые добавки, отходы производств, косметические средства и прочие. Доказано, что в 80-90% случаев причиной возникновения рака легких являются химические факторы окружающей среды. Большинство ксенобиотиков после попадания в организм подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В основе процесса биотрансформации лежат ферментативные преобразования молекул. Биологический смысл этого процесса таков – химические вещества превращаются в форму, удобную для выведения из организма, тем самым, сокращается время их действия (Копнин Б. П., 2000; Глазкова Т. Г. и соавт., 1989).

Процесс метаболизма ксенобиотиков проходит в две фазы. В первой фазе этого процесса происходит окислительно – восстановительное или гидролитическое превращение, молекула вещества обогащается полярными функциональными группами, в результате  чего становится более реакционно - способной и  более растворимой в воде. Во время второй фазы метаболизма происходят процессы конъюгации промежуточных метаболитов с эндогенными молекулами, после чего образуются полярные соединения, которые выводятся из организма при помощи специальных механизмов экскреции. Результатом химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать: усиление токсичности вещества; ослабление токсичности; инициация токсического процесса; изменение характера токсического действия (Ягубов А. С., 1971).

Основной орган, принимающий участие в метаболизме ксенобиотиков в организме млекопитающих и человека, печень, главным образом благодаря тому высокой активности ферментов биотрансформации. Портальная система обеспечивает прохождение в желудочно–кишечный тракт всех веществ именно через печень, задолго до того, как они поступят в общий кровоток организма. Этот факт также определяет функциональное предназначение органа. Тончайшая сеть печеночных капилляров имеет огромную площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, которая обеспечивается микроворсинкам базальной поверхности печеночных клеток. Эти факторы обуславливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне. 

На первом этапе биотрансформации ксенобиотик (S) взаимодействует с окисленной формой цитохромаP-450. В последующем к этому комплексу при помощи НАДФН-зависимой цитохромP-450редуктазы присоединяется электрон, донором которого является восстановленный НАДФН. Затем комплекс взаимодействует с кислородом. В результате взаимодействия комплекса со вторым электроном, донором которого также является НАДФН, происходит активация связанного с цитохромом кислорода, который приобретает способность связывать протоны и образовывать воду. Образовавшаяся в результате этого процесса форма цитохромаP-450 гидроксилирует субстрат (Гранул В. Л. И соавт., 1986; Райхлин Н. Т. и соавт., 1981; Местных А. Г., 2011).

Метаболизируемое вещество непосредственно не  связывается с геминовой группой цитохромаP-450. Оно ступает в взаимодействие с белковой частью цитохрома. Процесс превращения ксенобиотиков крайне чувствителен к СО, так как это вещество вытесняет кислород из связи с железом гиминовой группы цитохрома Р-450. Небльшое количество оксидаз обладают резистентностью к СО (образование N- оксидов). В связи с тем, что Р-450 относят к группе гемопротеинов, их активность в определенной мере регулируется процессами синтзагема, то есть связана с метаболизмом железа. Нарушение метаболизма, понижение соотношения НАДФН/НАДФ+, голодание могут приводить к снижению активности Р-450 (PaticA., 1996). 

Окислительные процессы ксенобиотиков, которые протекают при участии Р-450, являются основным механизмом их биотрансформации в первой фазе метаболизма.  Р-450 является катализатором окислительных превращений практически всех классов органических молекул. Субстратом для ферментов являются и простые молекулы типа хлороформ и стероиды, и сложные гетероциклические соединения, например антибиотик циклоспорин. Цитохромы семейства Р-450 могут катализировать не только процессы окисления органических молекул, но и процессы восстановления некоторых биосубстратов, например четыреххлористого углерода, галотана, некоторых других галогенированных углеводородов с образованием свободных радикалов. 

Процесс превращения молекулы в первой фазе биотрансформации усиливает ее полярность, а также уменьшает ее способность растворяться в липидах. Уже благодаря этому свойству ряд чужеродных веществ лучше выделяется с мочой. Этот процесс имеет еще больший эффект, когда к образовавшимся в  ходе I фазы биотрансформации метаболитам присоединяются такие вещества эндогенной природы, как ацетат, глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и т.д. Наряду с энзимами I стадии метаболизма ксенобиотиков, ферменты II фазы обладают слабой субстратной специфичностью и участвуют в процессах превращения большой группы веществ. Большое значение в механизмах биотрансформации ксенобиотиков играет глюкуроновая кислота. Процесс конъюгации приводит к образованию эфиров глюкуроновой кислоты – глюкуронидов. Глюкуроновая кислота вступает в реакцию конъюгации в активной форме уридинидфосфоглюкуроновой кислоты (УДФГК), которая затем переносится на молекулу – акцептор с помощью соответствующей трансферазы – УДФ – глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Энзим локализован в микросомальной фракции клеток печени, почек, других органов. УДФГК образуется при взаимодействии глюкозо-1-фосфата с уридинтрифосфорной кислотой (УТФ) в растворимой фракции цитозоля клеток (RuschV. Etal., 1996).

Механизм канцерогенеза бензо[а]пирена обусловлен его ферментативным превращением в конечный мутаген - бензо[а]пирендиолэпоксид(BPDE). Эта молекула способна встраиваться в ДНК и является канцерогенным продуктом трех ферментативных реакций. Бензо[а]пирен в первую очередь окисляется цитохромом Р-450, в результате чего образуются различные продукты, в том числе - бензо[а]пирен-7,8-оксид. Следующие группы цитохромов способны окислять бензо[а]пирен: цитoхром Р450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 1 (CYP1A1), цитoхром Р450, семья 1, подсемейство B, полипептид 1 (CYP1B1), цитoхром Р450, семья 2 подсемейства С, полипептид 18 (CYP2C18), цитoхром Р450, семья 2 подсемейства С, полипептид 8 (CYP2C8), цитoхром Р450, семейство 2, подсемейство С, полипептид 9 (CYP2C9), и цитoхром Р450, семейство 3, подсемейства, полипептид 4 (CYP3A4).Бензо[а]пирен-7,8-оксидметаболизируетсяэпоксидгидролазао – 1, которая разрывает эпоксидное кольцо и образует бензо[а]пирен-7, 8-диол. Конечный канцерогенный продукт метаболизма образуется в ходе реакции с цитохромом Р-450, в результате которой образуется бензо[а]пирен-7,8-диол эпоксид. Активные частицы, образовавшиеся из бензо[а]пирена, бензо[а]пирен-4,5-7,8-9,10 эпоксиды и другие, являются субстратами для процесса конъюгации. Реакцию конъюгации бензо[а]пирена катализирует фермент глутатион S-трансфераза (RomertL. etal., 1989;TauraK. etal., 2002; GautierJ. etal). 

К группе химических канцерогенов относятся стероидные гормоны. В современной науке концепция гормонального канцерогенеза является общепринятой. Доказано, что многие гормоны являются регуляторами процесса апоптоза в процессе экспрессии.......................