Первые попытки математического описания зависимости «химическая структура-биологическая активность» вещества (QSAR).

Содержание
Введение	2
ГЛАВА 1 Литературный обзор	5
1.1 Первые попытки математического описания зависимости «химическая структура-биологическая активность» вещества (QSAR)	5
1.2 Биологическая активность химических веществ – общие закономерности	6
1.3 Коэффициент распределения н-октанол/вода – важный параметр в экологическом моделировании	8
1.4  Методы и подходы для расчета липофильности	10
1.4.1 Фрагментные методы расчета липофильности	11
1.4.2 Методы и программы, основанные на атомных вкладах	16
1.4.3 Методы и программы, основанные на молекулярных свойствах	19
1.5 Молекулярные дескрипторы	21
1.5.1 Топологические дескрипторы	22
1.5.2 Фрагментарные дескрипторы	23
1.5.3 Квантово-химические дескрипторы	24
1.5.4 Физико-химические дескрипторы	25
1.6 Методы экспериментального определения коэффициента распределения н-октанол/вода	26
1.6.1 Метод встряхивания колбы	26
1.6.2 Метод медленного перемешивания	26
1.6.3 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии	27
1.7 Основные выводы по литературному обзору	29
Глава 2 ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ	30
ГЛАВА 3 Расчетная часть	31
3.1 Описание программы EPI Suite	31
3.1.1 Структура программы Epi Suite	33
3.1.2 Определение экотоксикологических параметров с помощью программы EPI Suite	34
3.2 Программный продукт Molinspiration	42
3.3 Программный продукт ALOGPS v 2.0	42
3.4 Программный продукт ACDLab ChemSketch	43
3. 5 Модельные объекты исследования	43
3.6 Выводы по расчетной части	52
ГЛАВА 4 Экспериментальная часть	53
4.1 Описание методики определения коэффициента распределения октанол/вода	53
4.2 Основные результаты эксперимента	55
4.3 Общие выводы	56
Заключение	57

     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     

    Введение
     В связи с ростом промышленности в настоящее время расширяется применение многих новых вредных  химических веществ. При испытании таких веществ необходимо наравне с целевыми свойствами оценивать токсичность и ряд таких физико-химических свойств, как липофильность и растворимость в воде. Это связано с тем, что токсичность, липофильность и растворимость в воде являются важнейшими показателями комплексной оценки отрицательного воздействия химических соединений на окружающую среду и людей.
     Для снижения финансовых и временных ресурсов при анализе вредных химических веществ могут быть использованы программные комплексы, базирующиеся на методах количественных соотношений между структурой и активностью или свойствами веществ (QSAR/QSPR).
     Важнейшими преимуществами QSAR/QSPR методов являются возможность осуществления скрининга потенциально опасных соединений на основе выявленных раннее закономерностей, помощь в исследовании механизмов функционирования физиологически активных соединений, реагентов, материалов, а также целеноправленный молекулярный дизайн химических веществ, учитывающий влияние молекулярных фрагментов на изучаемую активность/свойство.
     В этой связи, в настоящее время внимание исследователей приковано к направлению изучения количественных соотношений «структура-токсичность», «структура-липофильность», «структура-растворимость в воде» исследуемых веществ.
     Существует целый ряд различных компьютерных программ, позволяющих рассчитать физико-химические и токсикологические показатели токсиканта. А по ним – спрогнозировать экотоксикологическое действие.
     В данной магистерской работе для вычисления физико-химических и экотоксикологических характеристик загрязняющих веществ были использованы программные продукты: EPI Suite, разработанный отделением по контролю загрязнения и токсичных веществ Агенства по защите окружающей среды Соединённых Штатов Америки (the US Environmental Protection Agency's Office of Pollution Prevention and Toxics and Syracuse Research Corporation (SRC)), ChemBioDrawUltra (CambridgeSoft Corporation), ACDLab ChemSketch (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Canada), Molinspiration (Bratislava University), ALOGP 2.1 (German Research Center for Environmental Health (GmbH)).
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     

    ГЛАВА 1 Литературный обзор 
     1.1 Первые попытки математического описания зависимости «химическая структура-биологическая активность» вещества (QSAR)
     В 1868 г. Crum-Brown A. и Fraser T. R. [1] на примере курареподобных соединений предприняли первые попытки математического описания функциональной зависимости токсичности соединений в зависимости от их строения. В ходе проведенных исследований, они отметили, что паралитические свойства курареподобных соединений зависят от четвертичной аммониевой группировки, при этом было высказано предположение, что биологическая активность веществ, например, токсичность, представляет собой функцию их строения:
                                                   A=f(C)                                                            (1)
     Richet C., Overton E., Meyer H. принадлежит ряд пионерских исследований, в ходе которых была показана корреляция между липофильностью, растворимостью в воде и токсичностью органических соединений.
     Большой вклад в исследование взаимосвязи между физико-химическими свойствами и токсичностью принадлежит русскому ученому Н. В. Лазареву, который в начале 1940-х гг. подверг анализу тысячи органических соединений с целью выявления корреляций между токсичностью (остановка изолированного сердца лягушки, раздражение кожных покровов животных) и коэффициентами распределения в системе оливковое масло-вода.
     Невзирая на весьма существенные различия в алгоритмах, общей методологической предпосылкой QSAR/QSPR исследований является предположение об объективном существовании связи между структурой вещества, выраженной посредством различных дескрипторов, и его свойствами, активностью, т.е.:
                                       Y=(d_1, d_2…d_n ),                                                          (2)
     где: Y – свойство, активность соединения, f – искомая функция, вид которой устанавливается методами математической статистики и машинного обучения, d1,d2…dn – молекулярные дескрипторы, представляющие собой число, характеризующее структуру соединения.
     Предполагается также, что найденная функция может в известных пределах быть экстраполирована на множество структур, более обширное, чем то, которое использовалось для ее нахождения.
     Следовательно, в каждом методе анализа связи между структурой и свойствами можно выделить три основные составляющие:
      описание (измерение) исследуемого свойства Y;
      описание структурных параметров (дескрипторов) dj объекта;
      построение математической модели, описывающей связь Y c dj.

     1.2 Биологическая активность химических веществ – общие закономерности
     Биологическая активность веществ определяется химическим строением, их химическими и физико-химическими свойствами. Химическое строение определяет условия поступления вещества в ткани, их накопление, распределение, способность вступать в реакции и активность выведения. Таким образом, физико-химические особенности веществ реализуются на исходном этапе взаимодействия токсиканта с биосубстратом. По этой причине высока корреляция токсичности с теми характеристиками вещества, которые определяют свойства их молекул или способность молекул вступать во взаимодействие между собой, такими, как давление насыщенных паров, критическая температура, поверхностное натяжение, абсолютная дисперсия. Достаточно высокой оказывается корреляция с молекулярным весом, плотностью вещества, температурой плавления, показателем оптического преломления [2].
     Прогнозирование характера и степени биологического действия – активности химического вещества возможно при наличии сведений о действии близких к нему членов гомологического ряда, по аналогии с ранее изученными соединениями.
     Химическая структура вещества обуславливает определённые физико-химические свойства, его реакционную способность и в значительной мере предопределяет его биологическую активность.
     Биологическое действие вещества, прежде всего, объясняется наличием реакционноспособных групп в молекуле вещества, позволяющих данному соединению вступать в реакцию с химическим субстратом в организме. Биологическая активность химических веществ также в определённой степени зависит от пространственного расположения замещающих радикалов в молекуле. По убывающей степени токсичности в ряду изомеров они располагаются, как правило, в следующем порядке: пара – мета – орто. Существенное влияние на токсичность неорганических веществ оказывают валентность и атомная масса элемента.
     Токсичность химического вещества, как известно, определяется, с одной стороны, факторами, от которых зависит распределение вещества между фазами, в частности, между воздухом и жидкостями человеческого организма. Эти факторы определяют, какие количества яда могут поступить в организм из воздуха в зависимости от концентрации в воздухе и длительном действии.
     Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикологические параметры, являются: 
     - коэффициент распределения в системе масло/вода - определяет способность накапливаться в соответствующей среде: жирорастворимые - в липидах; водорастворимые - в воде; 
     - размер молекулы - влияет на способность диффундировать в среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров; 
     - константа диссоциации - определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших в условиях внутренней среды организма, т.е. соотношение молекул, находящихся в ионизированной и неионизированной форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры; 
     - химические свойства - определяют сродство токсиканта к химическим и биохимическим элементам клеток, тканей и органов. 
     Токсичность различных веществ не одинакова. Поскольку она проявляется во взаимодействии ксенобиотика с биологической системой, её величина зависит от свойств как токсиканта, так и биосистемы и в конечном итоге определяется: 
     1. способностью вещества достичь структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс; 
     2. характером и прочностью связи, образующейся между токсикантом и структурой-мишенью; 
     3. значением структуры-мишени для поддержания гомеостаза в организме. 
     Строение биологических систем, особенности их морфофункциональной организации в значительной степени неизменны в масштабах исторически обозримого времени. Важнейшим принципом токсикологии является зависимость качественных и количественных характеристик развивающегося токсического процесса от строения действующего вещества. 
     Строение вещества определяет размеры молекулы, её массу, растворимость, летучесть, агрегатное состояние при нормальных условиях и химическую активность. Все эти свойства влияют на токсичность вещества.

     1.3 Коэффициент распределения н-октанол/вода – важный параметр в экологическом моделировании
     Коэффициент распределения н-октанол/вода является важным параметром, характеризующим физико-химические свойства веществ в растворах, и широко применяется для моделирования поведения веществ в организмах и окружающей среде [3]. Распределение и перераспределение вещества между липофильной (жироподобной) и водной фазами является составной частью биологических процессов, например, процессов перехода через мембраны клеток, состоящих из липидных слоев. Он служит одним из основных оптимизируемых параметров в процессе создания новых веществ и часто входит в уравнения для количественных расчетов зависимости «строение вещества – свойство», которые используются при дизайне молекул с необходимыми транспортными характеристиками [4].
     Липофильность – свойство вещества, определяющее его химическое сродство к органическим веществам, часто употребляется в контексте с гидрофобностью. 
     Липофильность обычно выражается как логарифм отношения концентраций вещества в несмешивающихся фазах, где одна фаза, как правило, водный раствор буфера, а другая - органическая жидкость, например, октанол.
     Липофильность вещества в нейтральном, неионизованном состоянии, обозначается как logP (3).
                                   logP=log ?[ионизованоое]?_октанол/?[неионизованое]?_(вода  )                                                (3)
     Часто подразумевается, что logP обозначает коэффициент распределения вещества между водой и октанолом. Это связано с широким использованием именно этой системы, которая, как было отмечено еще в работах [3-7], позволяет прогнозировать поведение веществ в биологических системах и живых организмах.
     Липофильность представляет собой уникальный «инструмент», который используется для исследования сложной динамики сил, воздействующих на молекулы в растворе, включающие внутримолекулярные и межмолекулярные взаимодействия. Детальное рассмотрение этих явлений можно найти в работах Плиски. Так, автор выделяет следующие межмолекулярные взаимодействия:
     - ион-ионные и ион-дипольные (постоянные и индуцированные взаимодействия (для ионизированных веществ);
     - взаимодействия с переносом заряда;
     - водородные связи;
      - Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия (ориентационные, индукционные и дисперсионные силы);
     - гидрофобные взаимодействия.
      К внутримолекулярным взаимодействиям, которые влияют на липофильность, относятся:
     - электронные эффекты, передаваемые через внутримолекулярные связи – в ароматических системах и через алифатические фрагменты;
     - электронные эффекты, передаваемые через пространство;
     - стерео/гидрофобные эффекты, передаваемые через пространство
     В последние годы коэффициент октанол-вода стал ключевым параметром в исследованиях степени экологичности органических химических веществ. Были найдены корреляции между этим коэффициентом и растворимостью в воде, коэффициентами адсорбции в почве/осадках и факторами биоконцентрации для водных организмов [5]. 
     Значения logP могут рассматриваться как самостоятельные, поскольку они представляют тенденцию к разделению химического вещества между органической фазой (например, культурой рыб, почвой) и водной фазой.
     
     1.4  Методы и подходы для расчета липофильности
     Первые фундаментальные разработки в этом направлении появились лишь в 1962 году. Лео и Ханчем была предложена первая теоретически обоснованная концепция по расчету log P. На сегодняшний день существует достаточно большое количество подходов и разработан ряд программ для расчета липофильности. Существующие методы обычно подразделяют на три группы:
      фрагментные методы;
      подходы, основанные на атомных вкладах;
      подходы, основанные на молекулярных свойствах.
     Ниже рассмотрено каждое из этих направлений.
     1.4.1 Фрагментные методы расчета липофильности
     В таблице 1 приведена классификация существующих на сегодняшний день для оценки липофильности методов и программ, базирующихся на фрагментном подходе.
     Таблица 1 - Методы и программы для оценки липофильности, базирующиеся на фрагментном подходе
Метод 
Программа 
Метод Ханча/Лео
CLOGP
Метод Реккера
PROLOGP
Метод Реккера, версия с внесенными поправками (Р. Манихольд, Р.Реккер)
?f-SYBYL
Метод Реккера, расширенный вариант (Д.Е. Петелин, Н.А. Арсланов, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров)
SANALOGP
Метод фрагментных значений Сузуки и Кудо
CHEMICALC-2
Автоматически идентифицируемые фрагменты, метод Клопмана
KLOGP (CASE)
Метод атомных/фрагментных вкладов Миелана/Ховарда
KOWWIN
Метод фрагментных вкладов (А. Петраускас, Е. Колованов)
ACD/Log P
     На основе данных для замещенных бензолов Ханчем было предложено следующее уравнение для расчета липофильности:
                                  logP(Px/P_H )=?_x   или    logPx=logP_H+?_x ,                      (4)
где  P(RX) или P (RH) – коэффициенты распределения для замещенных (RX) и незамещенных (RH) бензолов; ?_x - гидрофобная константа заместителя.
     Таблица 2 – Расчет липофильности методами, базирующимися на фрагментном подходе
Метод
Уравнение для расчета коэффициента распределения н-октанол/вода и обозначения
Метод Лео/Ханча 

где P(RX) или P(RH) – коэффициенты распределения для замещенных (RX) и незамещенных (RH) бензолов: ?(Xi) – гидрофобная константа заместителя: n – количество заместителей.
Метод Реккера 

где fi – вклад i-го фрагмента в гидрофобность; аi – количество i-ых фрагментов в структуре; k – количество поправок; cm – так называемая «магическая константа», равная 0,289, позже значение «магической константы» было изменено – 0,219.
Метод Сузуки-Кудо (CHEMICALC) 
      
где ni – количество фрагментов типа i в молекуле; N – общее количество фрагментов; Gi – вклад в молекулярную липофильность i-го фрагмента.
Подход CASE (KLOGP) 
                       
где а – константа; Bi – количество i-ых фрагментов в молекуле; bi, ci – регрессионные коэффициенты; Сj – количество появлений j-го корректирующего фактора, выявленного программой KLOGP.
Метод AFC 
                                                 
где fi – вклад в липофильность для каждого атома или фрагмента (всего150 атомных/фрагментных вкладов); ni – количество в структуре i-ых атомов/фрагментов; cj – коэффициентдля каждого поправочного фактора (всего 250); nj – количество j-ых факторов в данной молекуле; b=0,229 – константа.
     
     Метод CHEMICALC был реализован в одноименной программе. В его основе лежит уравнение (7) из таблицы 2. С использованием данного метода по базе данных из 1465 структур была построена модель со следующими статистическими характеристиками: r=0,938, x=0,40, усредненная абсолютная ошибка АЕ=0,49, что является свидетельством успешного применения данного метода для расчета logP. Кроме того, отличительной особенностью подхода является отсутствие многочисленных корректирующих факторов, использующихся во многих фрагментных подходах.
     В подходе CASE – компьютерном автоматизированном подходе для оценки химических структур - индивидуальный вклад каждого атома определяется не только его собственной природой, но и природой окружения. В данном методе можно выделить два типа фрагментов: 1) атомы с учетом их гибридизации и числа атомов водорода, связанных с ними; 2) основные функциональные группы (OH, CHO,COOH, COO, CONH2, CONH, CON, CON=, CO, CS, NO, NO2, PO, SO, SO2, NH2, NH, CN, SH и тд.).
     В методе AFC корректирующие факторы (факторы, описывающие замещенные положения ароматического кольца (1) и смешанные факторы (2)) содержат значения поправок для различных стерических взаимодействий, водородных связей и эффектов при взаимодействии полярных функциональных групп. При классификации атомов любой не водородный атом в структуре рассматривается как центральный атом фрагмента. Далее определяется ряд атомов, связанных с центральным. Некоторые функциональные группы, такие как карбонильная (-С-О), нитро- (NO2), нитрато- (-ОNO2) и циано- (-СN), -рассматривают целиком в качестве «сложного атома». Связи с центральным атомом делят на обобщенные и специфические, последние имеют преимущест-во над обобщенными. Вклад обобщенных связей, в отличие от специфических, постоянен для серии фрагментов. Так, например, связи, образованные ароматическим углеродом, кислородом или серой, относятся к обобщенным, а связь ароматического азота с центральным атомом в рамках метода AFC считается специфической.
     На основе метода Лео-Ханча Дж.Т.Ху и П.К.Джурсом был разработан алгоритм и написана программа CLOGP, ввод соединений в которой осуществляется посредством широко используемого в настоящее время языка кодирования химических структур – SMILES. В дальнейшем эта программа была доработана и в настоящее время является неофициальным стандартом в США и ряде других стран для расчетной оценки logP.
     Компьютерным воплощением теоретической концепции Реккера для расчета аддитивных физико-химических свойств является программа PROLOGP, которая к сегодняшнему дню также претерпела некоторые изменения.
     Так, в начале 80-х годов Плейс и Грюнвальд предложили еще несколько корректирующих фактов для схем Лео и Реккера, которые, в частности, позволяют учитывать стереохимию органических соединений.
     В Московском государственном университете Д.Е. Петелиным, Н.А. Арслановым, В.А. Палюлиным и Н.С. Зефировым была разработана программа  SANALOGP, реализующая схему Реккера и ее расширенный вариант.
     Что же касается подхода CASE, то практически одновременно с возникновением самого метода появилась и реализующую его компьютерная программа, в состав которой входит блок для расчета значений липофильности химических соединений KLOGP, основанный на учете структурных дескрипторов, KLOGP для повышения точности расчетов позволяет оперировать поправочным фактороми, напоминающими корректирующие факторы в схемах Лео/Ханча и Реккера.
     Несколько позже появился новый вариант программного комплекса, включающего KLOGP – MCASE или MultiCASE.
     На основании предложенного метода AFC (Atom/Fragment Contribution Method – метод атомных/фрагментных вкладов) также была разработана программа KOWWIN, последовательно учитывающая в корреляционном уравнении вклады «атомов/фрагментов» и «корректирующих факторов». Авторами AFC было проведено сравнение прогнозной способности нескольких методов для небольших баз данных из 30 простых углеводородов, 39 аренов и 20 сложных лекарственных препаратов. Для последней выборки были получены данные, приведенные в таблице 3.
Таблица 3 – Сравнительная характеристика значений методов оценки липофильности
Метод (программа)
Коэффициент корреляции r 
Стандартное отклонение s
Абсолютная ошибка АЕ
Критерий Фишера F
AFC (KOWWIN)
Реккера
Лео-Ханча (CLOGP)
0,92

0,89
0,89
0,46

0,53
0,55


0,35

0,40
0,52
197

155
143
     
     ACD/LogP для расчета logP использует аддитивно-конструктивный алгоритм, состоящий из трехстадийной расчетной процедуры, а именно: 1) фрагментация структуры и определение вкладов фрагментов и корректирующих факторов; 2) расчет вкладов фрагментов, отсутствующих среди экспериментальных; 3) суммирование экспериментальных и рассчитанных вкладов. Разработанная программа была попыткой обобщения и упрощения существующих алгоритмов расчета значений липофильности. В данном методе рассматриваются вклады как изолированных атомов, так и цепочек атомов.
     1.4.2 Методы и программы, основанные на атомных вкладах
     В следующую большую группу подходов и реализующих их программ по расчету logP входят программы и методы, основанные на атомных вкладах (таблица 4).
Таблица 4 -  Методы и программы оценки липофильности, основанные на атомных вкладах
Метод 
Программа 
Атомные значения Брото (Л. Брото, Ж. Моро, С. Вандик)
MOLCAD
Атомные вклады Ханча и Брото
SMILOG P
Атомные значения Хоуза и Криппена
ATOMIC5 (ALOGP)
Атомные (Брото и Хоуза) и фрагментные (Реккера) значения
PROLOGP, PROLOGD
Шкалированный атомистический подход на основе SASA ( Т. Масуда, Т. Джикинара, К. Пакамура, А. Кимура, Т. Такаджи)
SASA
Атомные вклады Вонга
XLOGP
Атомные параметры Моригучи
MLOGP

     Такие методы исходят из предположения об аддитивности липофильности и фактически отличаются друг от друга только классификацией типов атомов.
     Метод атомных вкладов Брото позволяет рассчитывать значения log P в зависимости от природы самого атома и от природы его окружения. Так, в предложенном подходе все вклады делятся на два типа соответствия с природой атома углерода или гетероатома (F, Cl, Br, I, O, N, S, P).
     В таблице 5 представлены уравнения для расчета липофильности.
     Таблица 5 – Расчета липофильности методами, основанными на атомных вкладах
Метод 
Уравнение для расчета липофильности и обозначения
Брото
    logP_MH=logP_MR+?_R              (10)                                           
MR – производное соединение MH, соответствующее замещению H на радикал R; ?R – вклад в липофильность атома или функциональной группы R.
Хоуза/Криппена (ALOGP, GLOGP)
          logP=n_i*a_i                    (11)                                              
ni  - количество атомов i – го типа; аi – вклад атома типа i. Поиск решения осуществляется посредством метода наименьших квадратов.
SASA
             logP= s_i*f_i               (12)                                          
fi  - константа для атомного вклада при условии 100 % экспозиции к растворителю; si – степень экспозиции.
Конварда-Любоста
                     logP=??f_c            (13)  
fc – вклады атомов в молекулярную липофильность.
Вонга (XLOGP)
        logP=?_i?a_i *A_i-?_j?b_j *B_j (14)
ai, bj – регрессионные коэффициенты; Ai – количество атомов i-ого типа в молекуле; Bi – j-е поправочные коэффициенты.
Моригучи (MLOGP)
logP=1,244?(CX)?^0,6-1,017?(NO)?^0,9+0,406(PRX)-0,145?(UB)?^0,1+0,511(HB)+0,268(POL)-2,215(AMP)+0,912(ALK)-0,392(RNG)-3,684(QN)+0,474(NO2)+1,582(NCS)+0,773(BLM)-1,041
                                                 (15)
CX, NO,PRX,UB,HB,POL, AMP,ALK,RNG, QN, NO2, NCS, BLM – параметры-дескрипторы, используемые для описания ряда соединений.

     В подходе Хоуза рассматриваются только незаряженные соединения, содержащие углерод, водород, кислород, азот, галогены и серу. Классификация атомов проводится по двум напрвлениям: 1) учитывается гибридизация атома и его частичные заряды; 2) родство растворителя к рассматриваемому атому. Шкалированный атомистический подход SASA интересен, прежде всего, тем, что в нем оказался возможен учет стерических особенностей соединения.
     В аддитивном атомном подходе Вонга к расчету log P (XLOGP) классификация атомов на 90 типов проводитя с учетом нескольких важнейших факторов: 1) элемента; 2) гибридизации; 3) доступности атома для растворителя; 4) природы ближайшего окружения.
     Атомный метод Моригучи (MLOGP) основан на использовании линейного регрессионного уравнения с 13-ю параметрами, описывающими гидрофобные и гидрофильные атомы, эффекта их соседства, свойство амфотерности, а также наличие некоторых функций. Преимуществом своего метода авторы считают малое количество дескрипторов

     1.4.3 Методы и программы, основанные на молекулярных свойствах
     Третьей большой группой существующих подходов к оценке липофильности являются методы, основанные на молекулярных свойствах (таблица 6).
Таблица 6 – Методы и программы оценки липофильности, основанные на молекулярных свойствах
Метод 
Программа 
Конформационный анализ Хонфинтера
SCAP
Зарядовой плотности Клопмана
GSCAP
Молекулярные дескрипторы: размер молекулы Бодоро
---
Молекулярные дескрипторы ( П. Зайлер, Б. Тесла)
BLOGP
SCILOGP
QLOGP
MLP – молекулярный липофильный потенциал
CLIP
HINT
LIPOT
Аппроксимируемая поверхность
ASCLOGP
Поверхность плотностей свободной энергии
MOLFESD
Структурные параметры Моригучи
---
Сольватохромные параметры Леахи
---
Молярный объем и водородные связи
SLIPPER
Молекулярные дескрипторы (Сасаки и др.)
---
Конформационно-зависимые дескрипторы
MOLCAD
Электротопологические дескрипторы и дескрипторы молекулярной формы и объема
TOPKAT (VLOGP)

     Были рассмотрены такие методы, которые в качестве основных параметров используют значения одного или нескольких молекулярных свойств (таблица 7)
Таблица 7 – Расчет липофильности методами, основанными на молекулярных свойствах
Метод 
Уравнение для расчета липофильности и обозначения
SCAP
          logP=-0,735*(F_н-F_о)         (16)     
Fо – глобальный минимум свободной энергии для молекулы растворяемого вещества в октаноле, как функция конформации растворяемого вещества, вычисленная при помощи парных аддитивных потенциалов; Fн – определяется аналогично в водной среде
CDM
logP=?_i?p_i +?_i??p'?_i *q_1+?_i??p"?_i *q_1^2   (17)
Pi, p’i, p”i – параметры, характеризующие i-й атом или группу; q1 – плотность заряда на i-м атоме или группе. 
SLIPPER
            logP=0,250*a-1,00??C_n         (18)
a -  молекулярная поляризуемость; ?Сn – сумма факторов водородных связей для всех акцепторных центров в структуре.
     
     1.5 Молекулярные дескрипторы
     Механизм взаимодействия химического вещества и биомишени (рецептора) обычно детально не известен, и, следовательно, строго говоря, не известно, какие именно молекулярные параметры (дескрипторы) должны быть использованы в прогнозировании того или иного вида токсичности. Это обстоятельство приводит к необходимости использовать достаточно широкий набор структурно-химических данных, каждый из которых может иметь значении (или не играть никакой роли) в описании исследуемого свойства. Следует отметить, что в настоящий момент насчитывается более 5000 разнообразных молекулярных дескрипторов.
     Существует различные классификации дескрипторов. По одной из классификации дескрипторы разделяются в зависимости от уровня детализации описания молекулярной структуры.
     Так на 1D уровне структура представляется брутто формулой. Соответственно на этом уровне дескрипторами являются количества определенных элементов или комбинации элементов.
     Набор структурных дескрипторов на 2D уровне уже более обширен, учитываются не только атомы, но и порядок их связывания.
     3D уровень рассматривает молекулярную структуру выделенной конформации как пространственный объект с заданными координатами всех атомв.
     На 4D уровне для более адекватного описания молекулярная структура представляется в виде набора конформеров. Моелкула рассматривается как множество конформеров и формально четвертая координата определяет номера конформеров согласно их энергии.
     С другой стороны дескрипторы можно разделить на :
 топологические дескрипторы;
 фрагментные дескрипторы;
 квантово-химические дескрипторы;
 физико-химические дескрипторы;
 дескрипторы молекулярных полей.
     Рассмотрим подробнее группы молекулярных дескрипторов, наиболее часто используемые при прогнозировании токсичности и физико-химических свойств, определяющих опасность органических соединений для человека и окружающей среды.
     1.5.1 Топологические дескрипторы
     Развитие топологического подхода тесно связано с применением теории графов. Топологические дескрипторы – дескрипторы, основанные на представлении соединений в виде молекулярных графов. Топологический индекс — инвариант молекулярного графа в задачах компьютерной химии, некоторое (обычно числовое) значение (или набор значений), характеризующее структуру молекулы. Обычно топологические индексы не отражают кратность химических связей и типы атомов (C,N,O и т.д.), атомы водорода не учитываются. Значения одного и того же топологического индекса для нескольких разных молекулярных графов могут совпадать. Чем меньше таких совпадений — тем выше так называемая дискриминирующая способность индекса. Эта способность является важнейшей характеристикой индекса. На сегодняшний день существует достаточное количество топологических дескрипторов, например индексы Балабана, среднеквадратичных расстояний, индексы загребской группы и др. Одним из первых топологических индексов был индекс Винера, который обладает не самой высокой дискриминирующей способностью. Широко известен также индекс Рандича.
     Среди компьютерных программ, рассчитывающих топологические дескрипторы можно выделить следующие: «Dragon», «CODESSA», «ЭММА».
     В пятой версии«Dragon» реализован расчет 3224 дескрипторов. После расчета дескрипторов в программе существует возможность исключения взаимнокоррелирущих и обладающих близкой к нулю дисперсией дескрипторов.
     К достоинствам программы «Dragon» следует отнести простоту в обращении, весьма умеренные системные требования, достаточно широкий спектр генерируемых дескрипторов молекулярной структуры различных уровней детализации, учет некоторых физико-химических свойств атомов и групп и поддержка разнообразных форматов файлов.
     Недостатки:
      генерация дескрипторов возможна для молекул, содержащих атомы только 20 химических элементов (H, O, N, C, F, Cl и т.д.);
      «Dragon» не рассчитывает структуры с отсутствующими атомами водорода;
      невозможен обратный переход от дескриптора к молекулярной структуре;
      отсутствует возможность молекулярного дизайна.
     Однако, несмотря на все недостатки, программа «Dragon» является широко используемым инструментом для генерации молекулярных дескрипторов, описывающих структуру исследуемых соединений, и может считаться вполне пригодной к использованию при решении различных задач QSAR/QSPR при прогнозировании отрицательного воздействия органических соединений на окружающую среду и человека.
     Множество корреляционных соотношений связывает топологические индексы молекул с наблюдаемыми свойствами, в частности с вышерассмотренными параметрами, определяющими опасность органических соединений.
     1.5.2 Фрагментарные дескрипторы
     Данный тип дескрипторов учитывает наличие определенного структурного фрагмента в соединении, а также сколько раз указанный фрагмент встречается в молекуле. Несомненным преимуществом фрагментарных дескрипторов является возможность их использования для анализа молекулярных баз данных с целью подструктурного поиска и поиска структур по подобию. Другим важным преимуществом данного типа дескрипторов является простота интерпретации со структурно-химической точки зрения.
     Расчет цепочечных структурных фрагментов, которые наиболее распространены в исследованиях QSPR/QSAR, реализованы в следующих программах: «CASE»; «FRAGMENT», входящий в состав «NASAWIN», «BIBIGON», «TRAIL» и «ISIDA».
     Программа «ISIDA» реализует метод подструктурных молекулярных фрагментов, который базируется на разделении молекулярного графа на фрагменты (подграфы) и расчета их вклада в изучаемое свойство. 
     Фрагментарные дескрипторы успешно используются как при прогнозировании различных видов токсичности, так и различных физико-химических параметров.
     1.5.3 Квантово-химические дескрипторы
     Данные дескрипторы являются результатами квантово-химических расчетов и представляют собой набор индексов, так или иначе характеризующих зарядовое распределение молекулы и ее энергию.
     Квантово-химические индексы нашли широкое применение в методе QSAR. Известно множество корреляционных функций, которые связывают острую токсичность с параметрами электронной структуры молекулы.
     Квантово-химические дескрипторы могут быть также использованы при исследовании механизмов токсического действия органических веществ. Подход, учитывающий биотрансформацию и использование методов вычислительной химии, был успешно использован при получении QSAR уравнений в разнообразных структурных рядах.
     В качестве примера можно привести исследование структура вещества – острая и хроническая токсичность в ряду замещенных бензолов. Согласно существующей оксеноидной модели, важнейшей реакцией, инициирующей биоактивацию ароматических соединений, выступает присоединение кислорода с образованием ареноксидного интермедиата.
     Другим примером совместного использования особенностей биотранформации и методов QSAR на основе квантово-химических дескрипторов является изучение канцерогенной .......................