Патоморфологические особенности структуры эндометрия и ворсин хориона при неразвивающейся беременности в юго-западном регионе южно-казахстанской области

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ
КАЗАХСТАН

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КАЗАХСКО-ТУРЕЦКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМЕНИ X. А. ЯСАВИ

УДК 616-007.7 							На правах рукописи





ЕСМАКОВА ЛЯЗЗАТ ЕРБУЛАТОВНА

Патоморфологические особенности структуры эндометрия и ворсин хориона при неразвивающейся беременности в юго-западном регионе южно-казахстанской области  (на примере г. Туркестан и кентау)




Диссертация на соискание академической степени
магистра медицинских наук по специальности
6М110100- МЕДИЦИНА












ТУРКЕСТАН-2017
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ
КАЗАХСТАН

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КАЗАХСКО-ТУРЕЦКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ХОДЖА АХМЕТА ЯСАВИ

                                                     
Допущено к защите:
Заведующий  кафедры		
«Патологии  человека» к.м.н., 
доцент _____________ 
Н.А.Жуманазаров 
 «_________»_________2017г.


Магистрская диссертация


ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ ЭНДОМЕТРИЯ И ВОРСИН ХОРИОНА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ЮГО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ ЮЖНО-КАЗАХСТАНСКОЙ ОБЛАСТИ  (НА ПРИМЕРЕ Г. ТУРКЕСТАН И КЕНТАУ)


специальность: 6М110100 - МЕДИЦИНА


Магистрант__________________Л.Е.Есмакова
(подпись)


Научный руководитель
к.м.н., доцент_______________ Н.А.Жуманазаров
                                  (подпись)



ТУРКЕСТАН-2017
АННОТАЦИЯ

     Рождение здорового потомства является основной из главных задач современного общества. Однако каждая пятая желанная беременность прерывается уже в I триместре, что способствует не только ухудшению прогноза относительно последующих беременностей, но и оказывает много внимания, так как является актуальной проблемой в современной медицине. 
     Обследовано 250 случаев абортивного материала при сроке 5-12 недель беременности, которые были разделены на 6 групп по эмбриогистологическому сроку:
     По результатам нашего исследования было выявлено, что наиболее часто   гистологическое исследование абортивного материала включало оценку гравидарных изменений эндометрия: стромы, желез компактного  и спонгиозного слоев, степень формирования клубков спиральных артерий и фибриноидного некроза стенок сосудов, зоны плацентарного ложа с оценкой степени трофобластической инвазии, изучение состояния ворсинчатого хориона, а так же верификации инволюционно-дистрофических изменений эндометрия.
     Thе birth оf hеаlthу оffsрring is оnе оf thе kеу tаsks оf mоdеrn sосiеtу. Hоwеvеr, оnе in fivе а рrеgnаnсу is intеrruрtеd аlrеаdу in thе first trimеstеr, соntributing nоt оnlу tо thе dеtеriоrаtiоn оf thе fоrесаst with rеsресt tо subsеquеnt рrеgnаnсiеs, but аlsо hаs а lоt оf аttеntiоn, аs it is аn асtuаl рrоblеm in mоdеrn mеdiсinе. 
     Eхаminеd 250 саsеs оf аbоrtivе mаtеriаl fоr а реriоd оf  5-12 wееks оf gеstаtiоn, whо wеrе dividеd intо 6 grоuрs оf еmbriоlоgiсаl dаtе.
     Thе rеsults оf оur studу rеvеаlеd thаt thе mоst frеquеntlу histоlоgiсаl ехаminаtiоn оf аbоrtiоn mаtеriаl inсludеd аn аssеssmеnt grаvidаrum сhаngеs оf thе еndоmеtrium: strоmа, glаnds соmрасt аnd sроngу lауеrs, thе dеgrее оf fоrmаtiоn оf tаnglеs оf sрirаl аrtеriеs аnd fibrinоidnоgо nесrоsis оf thе vеssеl wаlls, аrеаs оf thе рlасеntаl bеd with thе аssеssmеnt оf thе dеgrее оf trорhоblаstiс invаsiоn, thе studу оf thе stаtе оf thе сhоriоniс villi, аs wеll аs vеrifiсаtiоn оf invоlutiоnаl аnd dуstrорhiс сhаngеs оf еndоmеtrium.
     Дені сау ?рпа?ты? туу ?азіргі ?о?амны? басты міндеттеріні? бірі болып табылады. Алайда, ?р бір бесінші ж?ктілікті? бірінші триместрінде ?зілуі,кейінгі ж?ктілікті? дамуына кері ?сер етуі ы?тимал бол?анды?тан, ?азіргі заман?ы медицинада ?зекті м?селені? бірі болып, ?азіргі та?да к?п к??іл б?лінуде.
     Зерттеу ж?ктілікті?  5-12 апта аралы?ында?ы 250 т?сікке ж?ргізіліп, олар 6-топ?а б?лінген.
     Бізді? зерттеу ?орытындысы бойынша,гистологиялы? зертеулер деректерінде эндометрия ?абатында?ы ?згерістерге ба?а берілді: Стромада?ы без ??рылымдары, ?антамыр ?абыр?аларында?ы фибриноидты некроз ж?не хорион б?рлері мен эндометрияны? инволюциялы-дистрофиялы? ?згерістерін верификациялау. 


































СОДЕРЖАНИЕ

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ ................................................................................ 6
ОБОЗНАЧЕНИЯ  И СОКРАЩЕНИЯ  ...............................................................7
ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................. 8
ОСНОВНАЯ  ЧАСТЬ ......................................................................................... 11
1. Обзор литературы ....……………………………………………………….....11
1.1 Патогенез и причины невынашивания беременности…………….............11
1.2.Ранние сроки беременности в фокусе современных научных исследований..........................................................................................................22
1.3.Прогностическая значимость маркеров нарушения ангиогенеза в реализации гестационных осложнений и ранних выкидышей………............ 28
1.4.Резюме по литературному обзору......................................................... ..…..35
2. Материал и методы исследования.................................................................. 37
2.1.Морфологическое исследование .................………………….....…………37
2.2.Методы исследований.....................................................…………………...37
2.3.Методы статистической обработки результатов........................................ .40
3.  Результаты исследования.............................................................................. 42
3.1.Результаты исследуемых групп женщин  по возрасту...............................42
3.2.. Гистологическое исследование структур децидуального эндометрия при неразвивающейся беременности......................................................................... 44
3.3. Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии рецепторов VEGF в ворсинах хориона и строме гравидарного эндометрия...................... 53
3.4. Иммуногистохимическое исследование с оценкой экспрессии белка и его рецептора KISS1 и KISS1R в ворсинах хориона и строме децидуального эндометрия............................................................................................................ 55
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................................................59
ВЫВОДЫ………………………………………………………….......................61
СПИСОК  ИСПОЛЬЗОВАННЫХ  ИСТОЧНИКОВ………………….......….62










НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

     В настоящей работе использованы ссылки на следующие стандарты:
1. Закон Республики Казахстан "Об образовании" 27.07.2007г.(с изменениями и дополнениями от 15.07.11г.)
2. ГОСО РК 5.04.033-2011 «Послевузовское образование – магистратура. Основные положения». 17.06.2011 г.
3. Типовые правила проведения текущего контроля успеваемости, промежуточной и итоговой аттестации обучающихся в высших учебных заведениях. Приказ МОН РК от 18.03.2008 г. № 125 (с изменениями и дополнениями от 16.03.11 № 94)
4. ГОСТ 7.1 – 2003. Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления.


























ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АД	       артериальная давления
АФС        антифосфолипидный синдром.
ВПГ        вирусы простого герпеса.
ВОЗ        всемирная организация здравоохранения.
ДЯ          дисфункция яичников.
НБ         невынашивания беременность.
РК         Республика Казахстан.
СВ        самопроизвольный выкидыш.
СД	     Сахарный диабет
ССЗ	     Сердечно-сосудистые заболевания
УИ –      урогенитальная инфекция
ХА        хронический аднексит
ЦМВ      цитомегаловирус.
VEGF     фактор роста эндотелия сосудов.























?                       В?ВЕ?ДЕ?Н?ИЕ
     Актуальность. К одним из долгосрочных приоритетов в развитии страны, изложенных в послании Президента Республики "Казахстан - 2030", относится "здоровье, образование и благополучие граждан Казахстана" . При этом здоровье населения является важным индикатором общественного развития и социально-экономического благополучия страны.
     Настоящее время невынашивания беременность приобретает глобальный характер и имеют медико-социальную значимость[1].
     По данным ВОЗ, 15-20 % невынашивание беременность обусловлено тяжелыми последствиями для общего состояния здоровья женщины и ее репродуктивной функции[1,28].
     Неразвивающаяся беременность и спонтанные аборты является доминирующим для ранних потерь репродуктивных функции и составляют 80-90 % нарушения беременности в 1-ом триместре и представляют актуальную проблему современного морфологии[94,111].
     При задержке внутриутробном развитие беременности, плод в полости матки погибает,последствие чего требует ее оперативного вмешательства выскабливания[34,44].
     Частота встречаемости таких форм достигает 10-15%, всех патологии беременностей. В мире каждый час происходит более 100 подобных случаев[51,69].
Настоящее время не разработаны четкие патоморфологические критерии диагностики начального периода невынашивания беременности по соскобам со стенок матки и до сих пор не ясны механизмы возникновения не?в?ы?н?а?ш?и?в?а?н?и?я бе?ре?ме?н?ност?и [36,46,105].
Д?а?н?н?ы?х п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?ко?й д?и?а?г?ност?и?к?и п?ро?во?д?и?мо?й п?р?и не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и к?р?а?й?не не?м?но?гоч?ис?ле?н?н?ы  [77,78]. 
Невынашивания бе?ре?ме?н?ност?ь я?в?л?яетс?я о?д?н?и?м и?з к?р?а?й?н?и?х п?ро?я?в?ле?н?и?й ос?ло?ж?не?н?и?й п?л?а?це?нт?а?ц?и?и, х?а?р?а?кте?р?и?зу?ю?щ?а?яс?я п?ре?к?р?а?ще?н?ие?м п?ро?л?ифе?р?а?ц?и?и к?лето?к ц?итот?рофоб?л?аст?а и в?ас?ку?л?я?р?и?з?а?ц?и?и во?рс?и?н хо?р?ио?н?а [86,92]. 
О?д?н?и?м и?з ве?ду?щ?и?х эт?ио?ло?г?ичес?к?и?х ф?а?кто?ро?в не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и в I т?р?и?мест?ре я?в?л?яетс?я пе?рс?ист?и?ру?ю?щ?а?я в?нут?р?и?м?аточ?н?а?я и?нфе?к?ц?и?я. С д?ру?го?й сто?ро?н?ы, не?р?а?з?в?и?в?а?ю?щу?юс?я бе?ре?ме?н?ност?ь I т?р?и?мест?р?а необ?хо?д?и?мо р?асс?м?ат?р?и?в?ат?ь с по?з?и?ц?и?и к?л?и?н?и?ко-?мо?рфо?ло?г?ичес?ко?го с?и?н?д?ро?м?а, п?р?и кото?ро?м обе сост?а?в?л?я?ю?щ?ие – к?л?и?н?ичес?к?ие д?а?н?н?ые и мо?рфо?ло?г?ичес?к?а?я к?а?рт?и?н?а я?в?л?я?ютс?я в?а?ж?н?ы?м?и и су?щест?ве?н?но до?по?л?н?я?ют д?ру?г д?ру?г?а. По?к?а?з?а?но, что п?ато?ге?не?з не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и с?в?я?з?а?н с абе?р?р?а?нт?но?й э?кс?п?ресс?ие?й ф?а?кто?ро?в рост?а, а?по?пто?з?а и м?итот?ичес?ко?й а?кт?и?в?ност?и к?лето?к, п?ре?до?п?ре?де?л?я?ю?щ?и?м?и мо?рфо?ло?г?ичес?к?ие и?з?ме?не?н?и?я э?н?до?мет?р?и?я и ме?х?а?н?и?з?м п?ре?р?ы?в?а?н?и?я бе?ре?ме?н?ност?и[95,96,107].
  Не?дост?аточ?но?й и?зуче?н?ност?ь?ю п?ато?ге?не?з?а НБ о?п?ре?де?л?яетс?я а?кту?а?л?ь?ност?ь д?а?л?ь?не?й?ше?го и?зуче?н?и?я и в?ы?я?в?ле?н?и?я ме?х?а?н?и?з?мо?в р?а?з?в?ит?и?я мо?рфо?ло?г?и?и[3,7,9,14].
  В досту?п?но?й л?ите?р?ату?ре вес?ь?м?а с?ку?д?н?ы и п?рот?и?во?реч?и?в?ы с?ве?де?н?и?я о мо?рфо?ло?г?ичес?к?и?х и?з?ме?не?н?и?я?х в фо?р?м?и?ру?ю?ще?йс?я п?л?а?це?нте и э?н?до?мет?р?и?и с а?н?а?л?и?зо?м д?и?н?а?м?и?к?и ф?а?кто?ро?в рост?а и ц?ито?к?и?но?в, и?г?р?а?ю?щ?и?х в?а?ж?ну?ю ро?л?ь в р?а?з?в?ит?и?и п?л?а?це?нт?ы, п?ло?д?а и не?в?ы?н?а?ш?и?в?а?н?и?и бе?ре?ме?н?ност?и[20,21]. 
   В пос?ле?д?н?ие дес?ят?и?лет?и?я ус?и?л?и?лс?я и?нте?рес исс?ле?до?в?ате?ле?й к и?зуче?н?и?ю уч?аст?и?я в ре?гу?л?я?ц?и?и гест?а?ц?ио?н?н?ы?х п?ро?цессо?в, в то?м ч?ис?ле п?р?и не?в?ы?н?а?ш?и?в?а?н?и?и бе?ре?ме?н?ност?и (?НБ), ц?ито?к?и?но?в[26,29].
По данным экспертов ВОЗ в среднем 20% всех заболеваний обусловлены воздействием факторов окружающей среды. Именно поэтому определяющими и жизненно важными для обеспечения здоровья общества являются исследования влияния факторов окружающей среды на организм человека [3,29,31].
   Ро?ж?де?н?ие з?до?ро?во?го пото?мст?в?а я?в?л?яетс?я ос?но?в?но?й и?з г?л?а?в?н?ы?х з?а?д?ач со?в?ре?ме?н?но?го об?щест?в?а. О?д?н?а?ко к?а?ж?д?а?я п?ят?а?я же?л?а?н?н?а?я бе?ре?ме?н?ност?ь п?ре?р?ы?в?аетс?я у?же в I т?р?и?мест?ре, что с?пособст?вует не то?л?ь?ко у?ху?д?ше?н?и?ю п?ро?г?но?з?а от?нос?ите?л?ь?но пос?ле?ду?ю?щ?и?х бе?ре?ме?н?носте?й, но и о?к?а?з?ы?в?ает з?н?ач?ите?л?ь?ное в?л?и?я?н?ие н?а пс?и?хосо?м?ат?ичес?к?и?й ст?атус же?н?щ?и?н?ы[18,22].
? М?но?гоч?ис?ле?н?н?ые исс?ле?до?в?а?н?и?я по?дт?ве?р?ж?д?а?ют, что не?р?а?з?в?и?в?а?ю?щ?а?яс?я бе?ре?ме?н?ност?ь пе?р?во?го т?р?и?мест?р?а ч?а?ще н?аб?л?ю?д?аетс?я у же?н?щ?и?н, и?ме?ю?щ?и?х от?я?го?ще?н?н?ы?й а?ку?ше?рс?ко-?г?и?не?ко?ло?г?ичес?к?и?й а?н?а?м?не?з[38,39,112,117].                                                                                                             
     Це?л?ь исс?ле?до?в?а?н?и?я: Я?в?л?яетс?я и?зуче?н?ие г?исто?х?и?м?ичес?к?и?х и п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?к?и?х особе?н?носте?й п?р?и не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и пе?р?во?го т?р?и?мест?р?а.
    З?а?д?ач?и исс?ле?до?в?а?н?и?я 
1.?17111??1111111111111111111111111111111111111111111111И?зуче?н?ие от?л?ич?ите?л?ь?н?ы?х особе?н?носте?й во?рс?и?нч?ато?го хо?р?ио?н?а и э?н?до?мет?р?и?я п?р?и с?по?нт?а?н?н?ы?х и ме?д?и?ц?и?нс?к?и?х або?рт?а?х н?а пе?р?во?м т?р?и?мест?ре бе?ре?ие?н?ност?и. 
2.?2 Изучить фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эндометрия и ворсинах хориона при невынашивания беременности  1-триместре на разных сроках.
3.?П?ро?вест?и с?р?а?в?н?ите?л?ь?ну?ю п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?ку?ю х?а?р?а?кте?р?ист?и?ку п?л?а?це?нт н?а р?а?з?н?ы?х с?ро?к?а?х бе?ре?ме?н?ност?и п?р?и не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и в з?а?в?ис?и?мост?и от н?а?л?ич?и?я у?г?ро?з?ы п?ре?р?ы?в?а?н?и?я.
    Н?ауч?н?а?я но?в?и?з?н?а исс?ле?до?в?а?н?и?я
1.?П?ро?и?з?ве?де?н?а о?це?н?к?а ф?а?кто?ро?в рост?а, м?итот?ичес?ко?й а?кт?и?в?ност?и и г?ибе?л?и в т?к?а?н?я?х в со?пост?а?в?ле?н?и?и с эт?ио?ло?г?ичес?ко?й з?н?ач?и?мост?ь?ю и?нфе?к?ц?ио?н?но?го ф?а?кто?р?а, н?а ос?но?в?а?н?и?и кото?р?ы?х о?п?ре?де?ле?н ме?х?а?н?и?з?м фо?р?м?и?ро?в?а?н?и?я и?м?му?но?мо?рфо?ло?г?ичес?к?и?х и?з?ме?не?н?и?й п?р?и ост?ро?м и х?ро?н?ичес?ко?м вос?п?а?ле?н?и?и в э?н?до?мет?р?и?и.
2.Выявлено уменьшение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в эндометрии и ворсинах хориона при невынашивания беременности I триместра на разных  сроках.
3.?П?ро?ве?де?но п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?кое и г?исто?х?и?м?ичес?кое исс?ле?до?в?а?н?ие або?рт?и?в?но?го м?ате?р?и?а?л?а п?р?и не?р?а?з?в?и?в?а?ю?ще?йс?я бе?ре?ме?н?ност?и пе?р?во?го т?р?и?мест?р?а.
   Тео?рет?ичес?к?а?я з?н?ач?и?мост?ь исс?ле?до?в?а?н?и?я.
1.?В ре?зу?л?ьт?ате п?ро?ве?де?н?но?го исс?ле?до?в?а?н?и?я або?рт?и?в?но?го м?ате?р?и?а?л?а, до?к?а?з?а?н?а д?и?а?г?ност?ичес?к?а?я з?н?ач?и?мост?ь ко?м?п?ле?кс?но?го и?зуче?н?и?я п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?к?и?х и г?исто?х?и?м?ичес?к?и?х по?к?а?з?ате?ле?й в о?це?н?ке п?ато?ло?г?ичес?к?и?х и?з?ме?не?н?и?й в во?рс?и?нч?ато?м хо?р?ио?не и э?н?до?мет?р?и?и.
2.?Н?а ос?но?в?а?н?и?и ко?м?п?ле?кс?но?го мо?рфо?ло?г?ичес?ко?го исс?ле?до?в?а?н?и?я э?н?до?мет?р?и?я, во?рс?и?нч?ато?го хо?р?ио?н?а и ц?итот?рофоб?л?аст?ичес?ко?й и?н?в?а?з?и?и п?р?и в?ы?к?и?д?ы?ш?а?х в 5-12 не?де?л?ь в?ы?де?ле?н?ы в?а?р?и?а?нт?ы пе?р?в?ич?но?й э?н?до?мет?р?и?а?л?ь?но?й и п?л?а?це?нт?а?р?но?й не?дост?аточ?ност?и и состояния сосудистого русла ворсинчатого хориона и эндометрия.
3.?В?ы?я?в?ле?н?ы п?ато?мо?рфо?ло?г?ичес?к?ие к?р?ите?р?и?и р?а?з?в?ит?и?я п?л?а?це?нт?а?р?но?й не?дост?аточ?ност?и.
   Ос?но?в?н?ые по?ло?же?н?и?я, в?ы?нос?и?м?ые н?а з?а?щ?иту:
?П?р?и р?ас?п?ре?де?ле?н?и?и исс?ле?дуе?м?ы?х в з?а?в?ис?и?мост?и от 
                                                  А?п?роб?а?ц?и?я м?ате?р?и?а?ло?в д?иссе?рт?а?ц?и?и:
Ос?но?в?н?ые по?ло?же?н?и?я и ре?зу?л?ьт?ат?ы р?абот?ы до?ло?же?н?ы н?а н?ауч?но?м се?м?и?н?а?ре к?афе?д?р?ы п?ато?ло?г?и?и че?ло?ве?к?а (?п?рото?ко?л №6 от 21.01.2017?г.) и н?а з?асе?д?а?н?и?и н?ауч?но-?коо?р?д?и?н?а?ц?ио?н?но?го со?вет?а ме?д?и?ц?и?нс?ко?го ф?а?ку?л?ьтет?а Ме?ж?ду?н?а?ро?д?но?го К?а?з?а?хс?ко-Ту?ре?ц?ко?го у?н?и?ве?рс?итет?а и?ме?н?и А. Яс?а?в?и (?п?рото?ко?л №1 от 07.02.2017?г.)
?  Пуб?л?и?к?а?ц?и?и: По м?ате?р?и?а?л?а?м д?иссе?рт?а?ц?и?и о?пуб?л?и?ко?в?а?но 1 ст?ат?ь?я в и?з?д?а?н?и?и Рес?пуб?л?и?к?и К?а?з?а?хст?а?н, 2 ст?ат?ь?я в п?ро?цессе пуб?л?и?к?а?ц?и?и в сбо?р?н?и?к?а?х м?ате?р?и?а?ло?в ме?ж?ду?н?а?ро?д?но?й ме?д?и?ц?и?нс?ко?й н?ауч?но-?п?р?а?кт?ичес?ко?й ко?нфе?ре?н?ц?и?и  РФ.
 Объе?м и ст?ру?кту?р?а д?иссе?рт?а?ц?и?и: Д?иссе?рт?а?ц?и?я и?з?ло?же?н?а н?а 70 ст?р?а?н?и?ц?а?х ко?м?п?ь?юте?р?но?го те?кст?а, состо?ит и?з в?ве?де?н?и?я, об?зо?р?а л?ите?р?ату?р?ы, м?ате?р?и?а?ло?в и мето?до?в исс?ле?до?в?а?н?и?я, ре?зу?л?ьт?ато?в исс?ле?до?в?а?н?и?я, з?а?к?л?юче?н?и?я, п?р?а?кт?ичес?к?и?х ре?ко?ме?н?д?а?ц?и?й, с?п?ис?к?а л?ите?р?ату?р?ы. Р?абот?а и?л?л?юст?р?и?ро?в?а?н?а 10 т?аб?л?и?ц?а?м?и и 24 р?ису?н?к?а?м?и. С?п?исо?к л?ите?р?ату?р?ы в?к?л?юч?ает 93 источ?н?и?ко?в отечест?ве?н?н?ы?х и  67 з?а?рубе?ж?н?ы?х пуб?л?и?к?а?ц?и?й.















ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Патогенез и причины невынашивания беременности
     Организм человека является открытой эволюционирующей системой. Методология изучения закономерностей высших организмов, связанных с таким представлением о них, только начинают развиваться. К ним можно отнести перенос на уровень организма некоторых популяционных моделей [5,6,8,22] и разработку новых физических теорий, трудно проверяемых экспериментально [23,24]. Слабое развитие указанного направления исследований приводит к трудностям при решении ряда медико-биологических проблем. Одной из таких проблем является определение природы реакций организма на факторы окружающей среды малой интенсивности.
     На сегодняшний день в мировой классификации насчитывается более шести тысяч нозологических форм болезней и около 80% из них являются проявлениями  экологического неблагополучия. А воздействие на уровне низких концентраций часто приводят к сильным неадекватным отклонениям, никак не соизмеримым с дозой и временем экспозиции [25,26,27].
     В настоящее время основными направлениями научных исследований в рамках поиска отправной точки нарушения развития эмбриоплацентарной системы является определение в первом триместре беременности маркеров плацентарного оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, неполноценности процессов иммунологической модуляции и ангиогенеза, опосредующих патологические изменения системной материнской гемодинамики в период эмбрио- и раннего фетогенеза [11,17,131.134].
     Проблема медицинского аборта продолжает оставаться актуальной, что  связано с высокой частотой этой операции и неблагоприятными последствиями для организма женщины. Аборт наносит не только физическую, но и грубую психическую травму. Опыт изучения результатов искусственного прерывания беременности в ранние сроки путем выскабливания полости матки, произведенного даже опытным специалистом в условиях крупного гинекологического стационара, показал, что аборт является серьезной биологической травмой для организма женщины[16,30,31].
     Патогенез преждевременных родов в первую очередь связан с повышенны выбросом цитокинов при инфекционном поражении; коагулопатическими процессами, приводящими к микротромбозу плаценты с последующей отслойкой, повышением количества и активацией окситоциновых рецепторов в миометрии, что способствует открытию кальциевых каналов миоцитов и инициации сократительной деятельности матки. Патогенетический механизм ПРПО – инфицирование нижнего полюса плодного пузыря, чему способствует истмикоцервикальная недостаточность.
     Полиэтиологичность недонашивания беременности допускает наличие нескольких взаимосвязанных и взаимодополняющих друг друга вариантов патогенеза, которые запускают преждевременные роды[26,40,43]. 
     По имеющимся данным, именно инфицирование и воспаление являются причиной половины случаев преждевременных родов и преждевременного разрыва плодных оболочек [41,42].
     Одним из вариантов патогенеза [46,60132,137], является воздействие бактериальных эндотоксинов (липополисахаридов) на децидуальную или амниотическую оболочки, способствующие выработке цитокинов, IL- 1 и IL-6, а также фактора некроза опухоли. Это в свою очередь ведет к образованию арахидоновой кислоты и далее к синтезу простагландинов Е2 и F2a. Последние, воздействуя на миометрий, вызывают сокращение матки и развитие родовой деятельности. В связи с этим лечение должно включать назначение антицитокинов или ингибиторов циклооксигеназного пути синтеза простагландинов Е2 и F2a. Цитокины продуцируются не только макрофагами, а также клетками хориона, амниона и децидуа. 
     Пристального внимания заслуживает проблема привычного невынашивания беременности. Среди различных ее форм особое место занимает несостоявшийся аборт, или неразвивающаяся беременность, под которой понимают внутриутробную гибель эмбриона (плода), не сопровождающуюся его самопроизвольным изгнанием из полости матки с задержкой плодного яйца на неопределенно долгое время. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока (10—20%). Задержка погибшего плодного яйца в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает ее здоровью и жизни за счет возможных, гемостазиологических и инфекционных осложнений[141,149,151].
     Исследования Левковича М.А..[57] показали, что имеется сложная сеть цитокинов в маточных тканях.Существуют регуляторы цитокинов, такие, как IL-10, играющий значительную роль в сохранении беременности, и есть провоспалительные цитокины, которые обладают токсическим действием, увеличивая продукцию свободных радикалов, таких как оксид азота, увеличивают продукцию простагландинов и ускоряют апоптоз в плаценте[63,66].
     Диагностические возможности медицины растут с каждым днем, но даже на современном уровне развития медицинской науки полностью выяснить причины преждевременных родов не представляется возможным в связи с тем, что в каждом отдельном случае имеет место сочетание нескольких факторов.
     Инфекционные причины прерывания беременности остаются ведущими в структуре невынашивания беременности [15]. Безусловными патогенами являются вирусы краснухи, простого герпеса, цитомегаловирусы, трепонемы, микобактерии, хламидии, токсоплазмы [3,11,17,18]. Нередко самопроизвольный выкидыш является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно [14]. Мультифакторность самопроизвольного прерывания беременности прослеживается при исследовании влияния хронических персистирующих вирусных инфекций на эмбриогенез [7,10,19]. У 75-85% пациенток с невынашиванием беременности персистируют цитомегаловирусы и вирусы простого герпеса, у 26,7% пациенток с прерыванием беременности по типу неразвивающейся выявлена персистенция условно-патогенной микрофлоры в эндометрии [9].
     Среди многочисленных причин невынашивания беременности значимая роль принадлежит воспалительным заболеваниям половых органов [97,98,101], большинство из которых имеет  инфекционную природу. В современных исследованиях не оспаривается значение инфекционной  патологии  как угрозы  прерывания беременности и преждевременных родов. Среди инфекционных агентов  отмечается разнообразный спектр возбудителей: наряду с патогенной, в настоящее время доказана значимая роль условно-патогенной микрофлоры. Прослеживается четкая параллель между наличием у женщины инфицирования возбудителем сифилиса,гонореи, хламидиоза, трихомоноза, микоплазмоза, стрептококка группы В и частотой преждевременных родов.
     По результатам бактериоскопического и бактериологического методов исследований микробный пейзаж вагинального секрета женщин с невынашиванием в анамнезе был представлен ассоциациями или неспецифическими видами возбудителей инфекций [99,106,109]. 
     Из моноинфекций  чаще всего выявлялись уреаплазмы и дрожжеподобные грибы рода Candida, что говорит о нарушении микробиоценоза во влагалище и активизации условно-патогенной и патогенной микрофлоры. В более поздние сроки беременности в микробном пейзаже превалировала кокковая микрофлора []. 
     Результаты наблюдений Карапетян Т.Э. [45] подтверждают несомненную связь микоплазмоза и хламидиоза с развитием угрозы прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности, преждевременных родов, несвоевременным излитием околоплодных вод.
     По данным Манухина И.Б.[65], у здоровых женщин при микробиологическом исследовании отделяемого влагалища превалировали лактобактерии в высоком титре в сочетании с факультативно-анаэробными микроорганизмами. У женщин с бактериальным вагинозом во влагалищном биотопе преобладали анаэробные, факультативно-анаэробные микроорганизмы в сочетании со специфической инфекцией шейки матки. Наряду с микоплазмами и уреаплазмами наиболее частыми находками были различные типы вируса папилломы человека и герпеса [61,64,67]. 
     Выявлена связь различных нарушений микробиоценоза влагалища с угрозой прерывания беременности, самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, хориоамнионитом, несвоевременным излитием околоплодных вод [71,74,82]. 
     Бактериальный вагиноз рассматривают как один из факторов риска преждевременных родов. Это заболевание часто становится причиной преждевременных родов при целых плодных оболочках и отсутствии клинических признаков инфекции. Исследования ряда авторов подтверждают, что наличие бактериального вагиноза может стать причиной преждевременных родов, внутриутробной инфекции и низкой массы плода [82,83,84]. 
     Проводились исследования о влиянии инфекционных агентов в разные периоды беременности. Антенатальное инфицирование является одной из основных  причин преждевременных родов и поздних выкидышей [89,91]. 
     Ряд авторов [47,58,59],отмечают, что нарушение развития плаценты на ранних сроках беременности, вызванное воспалительным ответом на внедрение возбудителя инфекционной природы, может приводить к формированию плацентарного оксидативного стресса, следствием чего может быть невынашивание беременности и преждевременные роды.
     По данным Американской школы[108,110,116] при исследовании активности сиалидазы (специфического фермента, вырабатываемого микроорганизмами, ответственными за развитие бактериального вагиноза) в образцах вагинальной жидкости установил, что его  высокие показатели в I триместре беременности можно считать скрининговым маркером риска преждевременных родов.
     В своей работе Boyoumi, F.S. [100], проиллюстрировал предрасполагающую к синдрому преждевременных родов роль внутриматочной инфекции с воспалением, ишемии матки, ее перерастяжения, аномальной реакции отторжения гетеротрансплантата, аллергии, недостаточности шейки матки и гормональных расстройств с вовлечением прогестерона и КРГ.
     Одним из факторов возникновения угрозы преждевременных родов инфекционного генеза, реализующих воспалительный процесс, отводится роль цитокинам [154]. 
     Вся система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций и межклеточных взаимодействий в эндометрии, что, в свою очередь,ограничивает инвазию трофобласта, нарушая нормальное формирование, и как следствие, развитие беременности [51,52,53,56]. 
     При хроническом воспалительном процессе, в том числе и аутоиммунном, воспалительные цитокины увеличиваются в количестве, превышая нормальные показатели более чем в два раза [48,49,50,54]. 
     Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов ведет к активации протромбиназы, что обуславливает тромбозы, инфаркты трофобласта и его отслойку, и формирование первичной плацентарной недостаточности.
     Развитие воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки, как и любого инфекционного процесса, у беременных во многом определяется состоянием иммунологической реактивности организма, и, прежде всего, эффективностью локальной антимикробной защиты репродуктивной системы [47,51,54]. 
     Кроме того, преждевременные роды могут инициироваться экстрагенитальной инфекцией, что подтвердили в своей работе  Kitaya, K. [135]. 
     Ученных российской школы Р.А.Кузнецова и соавт. [72] в своём исследовании назвали истмико-цервикальную недостаточность основной причиной наступления очень ранних преждевременных родов (52% случаев). На долю внутриутробной инфекции, проявления фетоплацентарной недостаточности (ФПН) по данным наблюдения приходится 48 %.
     Ряд авторов одной из причин преждевременных родов называют наличие  абортов и послеабортных осложнений в анамнезе [73,93,103,104]. 
     Преждевременный разрыв плодных оболочек, при преждевременных родах отмечен в два раза чаще, чем при срочных родах  [102,111]. 
     Таким образом, выявлена прямая корреляционная  зависимость между частотой абортов и частотой преждевременного разрыва плодных оболочек. Степень корреляции возрастает при наличии в анамнезе нескольких абортов, особенно, протекавших с воспалительными  осложнениями, при отсутствии реабилитационных мероприятий и послеабортного наблюдения, а также при коротком интервале между абортом и последующей беременностью. Подобный анамнез увеличивает риск преждевременных родов и поздних самопроизвольных абортов [19,33,37]. 
     По данным отечественных ученых распространенность преждевременного излития околоплодных вод составляет 3-19%, ими сопровождается до 35% преждевременных родов [32,62,77]. 
     Причины преждевременных родов для женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе отличаются в зависимости от числа беременностей. Для первичного привычного невынашивания беременности причиной стали хроническая внутриматочная инфекция, недифференцированная дисплазия соединительной ткани у матери, тяжелая преэклампсия, синдром ЗВУР и СЗБ в анамнезе. Для вторичного привычного невынашивания такими предикторами выступили преждевременные роды в анамнезе, наличие привычного невынашивания, преэклампсии тяжелой степени, заболеваний сердечно сосудистой системы, предлежание плаценты [77,80,81,]. 
     Вероятно существует связь с гормональным фоном – имеются наблюдения,когда соотношение рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона менялось в пользу эстрогенов, и это позволяет думать, что при преждевременных родах увеличена функция эстрогенов [85,88]. 
     Доказано, что частота циркуляции антифосфолипидных антител различной специфичности у женщин с невынашиванием беременности в различные сроки гестации различна [87,90]. 
     Помимо ранее известных этиологических факторов (инфекционные, эндокринологические, пороки  развития женских половых органов, хромосомные аномалии), исследователями выделена группа наследственных и приобретенных дефектов гемостаза, которым относится гипергомоцистеинемия. Гипергомоцистеинемия – это нарушение обмена серосодержащих аминокислот. По имеющимся данным, повышение уровня гомоцистеина встречается у 2/3 женщин с привычной потерей плода [82,84,88]. 
     Приведенные данные дают основание предположить неблагоприятную роль нарушений гомеостаза (гипергомоцистеинемии) в неоднократной потере беременности. Это подкрепляют лабораторные данные об изменениях в коагулопатических показателях (гиперфибриногенемия, снижение фибринолиза). Наследственная причина гипергомоцистеинемии в основном реализуется в ранние сроки беременности.
     Некоторые авторы., [86,114,120], определили, что немаловажную роль в патогенезе невынашивания беременности играет повышенное образование активных кислородных метаболитов, что может приводить к необратимым повреждениям многих клеточных структур. Избыток свободных радикалов способен вызывать нарушение синтеза белков, приводить к потере ферментами каталитически активных групп, повреждать молекулы ДНК, нередко вызывать неустранимую патологию генома. Снижение активности глутатионзависимой антиоксидантной системы в плаценте, при невынашивании, происходит вследствие нарушения баланса глутатиона в процессах метаболизма. В результате нарушения в антиоксидантной системе происходит сбой в системе мать - плацента -плод. Снижение уровня прогностического индекса преждевременного прерывания беременности ниже порогового значения означает истощение детоксицирующей функции плаценты, что ведет к прерыванию беременности [115,118,119,121]. 
     Несмотря на полиэтиологичность проблемы невынашивания беременности, в ее основе лежат нарушения иммунологического и эндокринологического статусов, которые приводят к патологии сократительной деятельности матки. Во время беременности отмечается угнетение Т – и В - лимфоцитов у матери. В тоже время, снижение активности гуморального и клеточного иммунитета матери до беременности, равно как и усиление иммунной агрессии во время беременности, приводит к досрочному прерыванию беременности [122,124]. 
     Немаловажную роль при определении риска возникновения преждевременных родов имеет определение цитокинового профиля []. 
     При нормально развивающейся беременности, начиная с ранних сроков, в крови матери преобладают цитокины Th-II типа (IL-3, IL-4, IL-10, IL-13), то есть регуляторные. Они выделяются плацентарным комплексом на всем протяжении беременности и определяются как в децидуальной ткани, так и в плаценте. Th-I типа, продуцирующие провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли, Y- интерферон, IL-1,IL-6), стимулирующие процессы клеточного иммунитета, цитокины синтезирующиеся в незначительных количествах, по сравнению с регуляторными цитокинами. Цитокины Th-I и Th-II типа находится в антагонистических отношениях. Небольшое количество провоспалительных  цитокинов необходимо для ограничения роста трофобласта [126,127,129]. 
     При угрозе преждевременных родов цитокиновый профиль меняется в сторону преобладания провоспалительных цитокинов с минимальным содержанием регуляторных цитокинов Провоспалительные цитокины, активируя токсические свойства и фагоцитарную активность NK-клеток и макрофагов, провоцируют механизм активации сократительной деятельности матки. Чрезвычайно интересным и прогнозтически значимым оказался IL-6 в связи с тем, что цитокин IL-6 продуцируется децидуальными оболочками и является маркером внутриутробного инфицирования [133,140]. 
     По данным Айрапетов Д.Ю.[7], среди беременных с уровнем IL-6 в крови выше 6 пг/мл преждевременные роды наблюдались у 95% женщин в течение 5 дней, а при нормальном уровне IL-6 лишь в 15% случаев.
     Рассматривается прогностическая и диагностическая значимость генодиагностики данных полиморфозов у женщин с невынашиванием беременности.
     К новым маркерам прогнозирования вероятности преждевременных родов ряд исследователей относит изменение экспресии генов TLR2, TLR4 клетками слизистой цервикального канала[13,52,74]. 
     Имеются данные о том, что преждевременные роды в 62 % случаев сопровождаются плацентарной недостаточностью, которая приобретает первостепенную значимость в преждевременном прерывании беременности [69,70]. 
     При анализе клинических и функциональных данных при осложнениях беременности [71,73], связанных с системой мать -плацента – плод выявлено с высокой степенью достоверности, что у женщин с угрозой преждевременных родов чаще диагностирована плацентарная недостаточность (41,8%), чем в группе женщин, беременность которых протекала без клинических осложнений (3,7%). Частота си.......................