Особенности строения и классификация аминогликозидов

Министерство образования и науки РФ

ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет

имени первого Президента РФ Б.Н. Ельцина»

Химико-технологический институт

Кафедра технологии органического синтеза



ДОПУСТИТЬ К ЗАЩИТЕ

Зав. кафедрой____________В.А. Бакулев

«___»___________________2017 г.







производство стерильного порошка канамицина сульфата методом распылительной сушки

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА БАКАЛАВРА

Пояснительная записка

19.03.01 93 4344 6 008 ПЗ







Руководитель, доцент, канд. хим. наук				В.С. Берсенева



Консультант доцент, канд. хим. наук				Л.П. Сидорова 



Консультант доцент, канд. экон. наук				А.С. Голубева



Нормоконтролер, проф., д-р. хим. наук				М.А. Миронов



Студент гр. Х-430802						Н. В. Лукьянина







Екатеринбург

2017

Аннотация

Выпускная квалификационная работа: Производство стерильного порошка канамицина сульфата методом распылительной сушки

В работе составлен аналитический обзор литературы, описан технологический процесс производства стерильного порошка канамицина сульфата, внесены предложения по усовершенствованию процесса производства: на стадии осветления раствора канамицина сульфата замена друк-фильтра на карбоновый фильтр и на стадии очистки воздуха для испарительно-сушильного агрегата замена фильтра из базальтового картона на фильтр из ткани Петрянова. 

Выполнен расчет материального баланса на 1 кг готового продукта, рассмотрен раздел безопасности жизнедеятельности, рассчитаны технико-экономические показатели проекта, выполнены технологические расчеты основного и вспомогательного оборудования, выполнены чертежи основного аппарата и аппаратурной схемы производства.




Содержание

Реферат	5

Перечень листов графических документов	6

Перечень условных обозначений, символов, единиц и сокращений	7

Введение	8

1.	Аналитический обзор литературы	9

1.1.	Особенности строения и классификация аминогликозидов	9

1.2.	Аминогликозиды, содержащие 2-дезоксистрептамин	13

1.2.1.	Производные дезоксистрептамина по положениям 4 и 5	14

1.2.2.	Производные дезоксистрептамина, замещенные по положениям 4 и 6	14

1.2.3.	Связь между структурой аминогликозида и его инактивацией	15

1.3.	Канамицин	16

1.3.1.	Особенности строения канамицина и его физические свойства	16

1.3.2.	Антимикробное действие канамицина	17

1.4.	Механизм действия антибиотиков аминогликозидов	18

1.5.	Биосинтез и химическая очистка	18

1.6.	Получение порошков для инъекций. Методы сушки	19

1.7.	Аппаратурное оформление процесса распылительной сушки	21

1.8.	Фильтрующие материалы	23

1.8.1.	Очистка воздуха	23

1.8.2.	Осветление раствора	24

1.9.	Выбор метода и усовершенствования, внесенные в технологию	25

2.	Описание технологического процесса	27

2.1.	Блок-схема производства	27

2.2.	Характеристика продукта	28

2.3.	Характеристика сырья	29

2.4.	Химическая схема производства	31

2.5.	Изложение технологического процесса	31

ВР.1. Санитарная подготовка производства	32

ВР.2. Подготовка оборудования	34

ВР.3. Получение воды для инъекций	35

ВР.4. Подготовка охлаждающей воды	36

ВР.5. Подготовка стерильного сжатого воздуха	36

ВР.6. Подготовка пара	36

ТП.7. Приготовление раствора канамицина сульфата	36

ТП.8. Получение стерильного порошка канамицина сульфата	40

УМО.9. Упаковка, маркировка и транспортировка порошка канамицина сульфата	42

2.6.	Контрольные точки производства	44

3.	Расчет материального баланса производства	45

4.	Технологический расчет оборудования	53

4.1.	Расчет количества и объема основных реакторов	53

4.2.	Расчет вспомогательного оборудования	54

4.3.	Ведомость-спецификация оборудования	55

5.	Безопасность жизнедеятельности	56

5.1.	Введение в раздел по безопасности жизнедеятельности	56

5.2.	Вредные и опасные факторы в проектируемом цеху	56

5.3.	Шум	60

5.4.	Пожаробезопасность производственных помещений	63

5.5.	Чрезвычайные ситуации	64

5.6.	Выводы	64

6.	Экономическая эффективность проекта	66

6.1.	Производственная мощность	66

6.2.	Расчет дополнительных капитальных затрат	66

6.3.	Проектирование показателей по труду и заработной плате	67

6.4.	Расчет проектной себестоимости продукции	70

6.5.	Оценка экономической эффективности предлагаемых проектных решений	75

6.6.	Выводы	77

Заключение	78

Список литературы	79

Приложения	82

Приложение А. Контрольные точки производства	82

Приложение Б. Ведомость-спецификация оборудования	99

Приложение В.  Аппаратурная схема производства стерильного порошка канамицина сульфата методом распылительной сушки	103





Реферат 

Дипломный проект: Получение стерильного порошка канамицина сульфата методом распылительной сушки.

Стр. 104, рис. 18, табл. 34, библиогр. назв. 32.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ, КАНАМИЦИНА СУЛЬФАТ, РАСПЫЛИТЕЛЬНАЯ СУШКА, ТЕХНОЛОГИЯ.

Составлен аналитический обзор литературы по особенностям строения, свойствам, классификации и области применения аминогликозидов и методам распылительной сушки антибиотиков. Описан технологический процесс приготовления и сушки раствора канамицина сульфата, применяемый на ОАО «Синтез» (г. Курган).

Внесено предложение по усовершенствованию технологии производства с целью улучшения качества антибиотика и оптимизации процесса. Предложено установить карбоновый фильтр на стадии фильтрации раствора канамицина сульфата для уменьшения расхода угля, доли ручного труда и уменьшения времени протекания процесса фильтрации;  заменить кассетные фильтры тонкой очистки с базальтовым картоном на фильтры тонкой очистки из ткани Петрянова, что уменьшает энергозатраты на подготовку стерильного воздуха в два раза.

Кроме того, произведен расчет материального баланса производства, выполнены технологические расчеты основного и вспомогательного оборудования. Составлена технологическая схема производства и дано описание технологического процесса.

Рассмотрены опасные факторы на производстве и способы уменьшения их воздействия. Рассчитана экономическая эффективность проекта.

Перечень листов графических документов

№

Наименование

Количество листов

Обозначение

Формат

1

Аппаратурная схема

2



А1

2

Испарительно-сушильный агрегат

2

19.03.01 93 4344 6 008СБ

А1





Перечень условных обозначений, символов, единиц и сокращений

ВДИ – вода для инъекций

ВЖХ – высокожидкостная хроматография

ВР – вспомогательные работы

Вып. - выпуск

ГФ – Государственная Фармакопея

ЕД – единиц действия

ИСА – испарительно-сушильный агрегат

Кан.моно – канамицина моносульфат

Кан.осн – канамицин (основное вещество)

Кан.сул. – канамицина сульфат

КТ – контрольная точка

% (масс.) – массовый процент

НД – нормативный документ

н/ст – нержавеющая сталь

ОКК – отдел контроля качества

ПК – приемная камера

Прим. - примеси

Р - реактор

Рис. – рисунок

Сб – сборник

Сш - сушилка

Табл. – таблица

ТП – технологический процесс

УМО – упаковка, маркировка, отгрузка

Ф – фильтр

ФС – фармацевтическая статья

ФТО – фильтр тонкой очистки

Ц - циклон

Введение

Одной из основных групп антибиотиков, широко используемых при лечении бактериальных инфекций, являются аминогликозиды. По частоте применения они занимают второе место после беталактамных антибиотиков. 

Наибольшее практическое значение в современной медицинской практике имеют аминогликозиды второго и третьего поколений, к которым относятся канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и ряд других препаратов. Установлена высокая эффективность аминогликозидов при лечении гнойно-воспалительных процессов различной локализации: перитонита, сепсиса, послеоперационных нагноений, гнойных процессов мягких тканей, заболеваний органов дыхания.

Антибиотик канамицин был выделен в 1957 г. из культуры Streptococcus kanamyceticus. Его отличает широкий спектр бактерицидной активности в отношении штаммов Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella  и других, но наиболее часто канамицин используется для лечения туберкулеза. Необходимо отметить, что такой побочный эффект, сопутствующий длительному применению аминогликозидов, как развитие вестибулярных нарушений, в случае канамицина значительно ниже, а устойчивость микроорганизмов к канамицину развивается медленнее, чем в случае других антибиотиков. 

Поэтому, несмотря на наличие более современных антибиотиков, канамицин продолжает оставаться препаратом, востребованным на рынке лекарственных средств, и производство лекарственных форм антибиотика сохраняет актуальность в настоящее время.

Как и большинство других антибиотиков группы аминогликозидов, канамицин применяют в виде инъекционных препаратов. Для приготовления растворов для инъекций используют хорошо растворимые в воде порошки моносульфата и сульфата канамицина.

На предприятии ОАО «Синтез» (г. Курган) производится большое количество готовых лекарственных форм антибактериальных препаратов, одним из которых является канамицина сульфат. 

Настоящий проект выполнен на основании технологии получения стерильного порошка канамицина сульфата методом испарительной сушки, существующей на данном предприятии, и включает ряд предложений по совершенствованию технологической схемы и улучшению качества продукта.

Аналитический обзор литературы

В настоящее время в медицине используется огромное количество антибиотиков. Они относятся к различным классам химических соединений и имеют разные механизмы действия.

Одним из классов антибиотиков являются аминогликозиды – обширная группа соединений, среди них наибольшим практическим значением обладают канамицин, стрептомицин, неомицин, некоторые препараты природного происхождения, такие как тобрамицин, сизомицин и ряд производных, в частности, амикацин.

Особенности строения и классификация аминогликозидов

Аминогликозиды – класс антибиотиков, образуемых некоторыми штаммами Streptomyces, Micromonospora, Actinomyceticus и Bacillus. Аминогликозиды состоят из дисахарида, который соединен гликозидной связью с агликоновым фрагментом – аминоциклитольной частью, которая может иметь различную структуру. Например, в стрептомицине циклитольный фрагмент – инозит, который имеет в качестве заместителей две гуанидиновые группировки, а в неомицине агликон представляет собой остаток 2-дезоксистрептамина.

По химической структуре аминоциклитольная группа – это циклогексан с гидроксильными и амино- или гуанидино-заместителями с гликозильными заместителями по одной или нескольким гидроксильным группам. Из-за наличия агликоновой части аминогликозиды обладают основными свойствами, имеют хорошую растворимость в воде, но практически не растворимы в липидах, поэтому транспорт антибиотиков данной группы через бактериальную мембрану осуществляется не в результате диффузии, а за счет активного транспорта. В зависимости от структуры агликоновой части аминогликозиды можно разделить на 4 основных группы (табл. 1.1) [1].

Аминогликозиды обладают очень высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, которые вызывают гнойно-воспалительные процессы в организме человека, а также различных инфекций. Этим обусловлено их особое значение в современной медицине.






Таблица 1.1 - Основные антибиотики, содержащие аминоциклитол

Аминоциклитол

Примеры антибиотиков

Название 

Структура 



Стрептидин 



Стрептомицин

Блюэнзидин



Блюэнзомицин

2-дезоксистрептамин



Неомицин Паромомицин Ливидомицин Канамицин   Гентамицин   Сизомицин Рибостамицин Бутирозин Тобрамицин Селдомицин



Актинамин



Спектиномицин






Историю открытия аминогликозидов и их применения в медицине можно условно разделить на 3 основных этапа:

В 1943 г. исследовательской группой З. Ваксмана (1888-1972) был открыт первый антибиотик класса аминогликозидов – стрептомицин (рис. 1.1). 



Рисунок 1.1 -  Стрептомицин

Он широко использовался как против туберкулеза и других тяжелых инфекций, для лечения которых ранее не было средств. Среди исследованных 10 000 штаммов, выделенных из разнообразных источников, было выявлено два штамма, которые могли подавлять развитие туберкулезных бактерий. Эти штаммы, Streptomyces griseus Krainsky (Waksman, Curtis), были выделены из ротовой полости цыпленка и из образца североамериканской унавоженной почвы [2]. Стрептомицин был опробован в клинике уже в 1945 году[3].

В СССР штамм-продуцент стрептомицина Actinomyces globisporus streptomycini Krass был выделен Н. А. Красильниковым, он также посвятил свои работы изучению стрептомицина и его аналогов. 

В 1950 г в медицинскую практику также был введен неомицин (рис.1.2), обладающий аналогичным действием [1]



Рисунок 1.2 -  Неомицин

Так как эти антибиотики стали употребляться слишком часто, произошло широкое распространение резистентных форм микроорганизмов и появилась необходимость в открытии новых антибиотиков.

В 1957 году был выделен из культуры Streptomyces kanamyceticus, в 1958 году был внедрен в медицинскую практику аминогликозид канамицин (рис. 1.3)



Рисунок 1.3 -  Канамицин

В 1963 г. из культуры Micromonospora purpurea был выделен гентамициновый комплекс – смесь гентамицинов С1, С1а и С2 (рис. 1.10), которые отличаются друг от друга степенью метилирования шестого углеродного атома сахарного остатка в положении 4 дезоксистрептамина (рис. 1.4)



Рисунок 1.4 - Гентамицин

Гентамицин показал свою эффективность в отношении синегнойной палочки и штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Также он применяется при лечении стафилококков, вызываемых устойчивыми к пенициллинам штаммами микроорганизмов.

В начале 70-х годов биохимики и микробиологи стали изучать механизмы действия антибиотиков и образования резистентности у микроорганизмов. Они использовали аминогликозиды для  изучения структуры рибосом, рассматривали способность нарушать процесс транскрипции и выявляли энзимы, которые используют эти антибиотики в качестве субстратов.

Было выяснено, что, как правило, резистентность имеет плазмидную природу и может передаваться другим видам организмов, были открыты механизмы энзиматической инактивации антибиотиков. Стал возможным направленный поиск новых природных аминогликозидов, а также их трансформация.

Аминогликозиды, содержащие 2-дезоксистрептамин 

К этом группе принадлежат многие известные антибиотики. 2-дезоксистрептамин имеет следующую структуру (рис. 1.5):



Рисунок 1.5 -  2-дезоксистрептамин

Сам по себе он не обладает биологической активностью. Если вводить остатки аминосахаров в положение 6, полученные соединения также не будут обладать активностью. При введении остатков в положение 4 или 5 появляется слабая антимикробная активность. Если замещение производится одновременно по положениям 4 и 5 или 4 и 6, активность достаточно высока. Таким образом, в медицинской практике используются 2 группы 2-дезоксистрептаминсодержащих антибиотиков (рис. 1.6) – замещенные по положениям 4 и 5, то есть, задействованы 2 соседних гидроксильных группы, и по положениям 4 и 6.



Рисунок 1.6 - Производные 2-дезоксистрептамина

У антибиотиков первой группы сахарный остаток в положении 5 обычно представлен рибозой, если к нему присоединить остаток аминосахара, активность антибиотика увеличится. У антибиотиков второй группы аминосахара присоединены непосредственно к аминоциклитолу.

У антибиотиков обеих групп на активность влияет наличие аминогрупп у заместителя 4 положения 2-дезоксистрептамина. Противомикробное действие максимально при наличии аминогрупп в положениях 2’ и 6’ положений аминосахара. Если аминогруппа находиться только в одном положении, антибиотик менее активен. Также для сохранения активности существенно наличие аминогрупп в 1 и 3 положениях остатка 2-дезоксистрептамина [1].

Производные дезоксистрептамина по положениям 4 и 5

К этой группе относятся  неомицины. Спектр действия неомицинов близок к стрептомицину, активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Proteus spp. Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается медленно. Неомицин принимают только местно, так как высока вероятность осложнений на почки и слух.

Другой антибиотик из этой группы, паромомицин (аминозидин) (рис. 1.8), по структуре свойствам похож на неомицин, не всасывается в кровь и  используется для стерилизации кишечника, т.е. при лечении различных кишечных инфекций. Позднее в Японии были получены рибостамицин и ливидомицин А, обладающие меньшей токсичностью, но вместе с этим и меньшей противомикробной активностью [1].



Рисунок 1.7 - Паромомицин и его производные

Производные дезоксистрептамина, замещенные по положениям 4 и 6

Данная группа антибиотиков была открыта позднее предыдущей и ее представители обладают более высокой активностью. Первым в медицине стал использоваться канамицин А (рис. 1.9). Его свойства близки  стрептомицину, но канамицин отличается меньшей ототоксичностью. Канамицин применяется при лечении туберкулез в том случае, когда с помощью стрептомицина лечение неэффективно, а также из-за широкого спектра действий и быстрому эффекту его можно использовать и при лечении различных гнойно-воспалительных процессов и инфекций. Также можно применять и канамицин В, свойства которого близки к свойствам канамицина А, но его активность в 2-4 раза слабее, а токсичность выше, чем у производного А [1].



Рисунок 1.8 - Канамицин

К этой группе также относится гентамицин. Он высоко активен в отношении S. aureus, Pseudonomas, Proteus, но этот антибиотик, так же, как и другие аминогликозиды, токсичен для вестибулярного аппарата и почек, поэтому его применяют только в крайних случаях.

Позднее были выделены и внедрены в медицинскую практику антибиотики тобрамицин (продуцент Streptomyces tenebrarius) и сизомицин (продуцент Micromonospora inyoensis), которые аналогичны гентамицину по спектру действия, но отличаются большей активностью в отношении Pseudomonas [1].

Связь между структурой аминогликозида и его инактивацией

Явление резистентности заключается в том, что штаммы микроорганизмов могут продуцировать ферменты, изменяющие структуру антибиотика, тем самым инактивируя его. Модификации могут быть следующими (рис. 1.11) [1]:



Рисунок 1.9 - Способы инактивации канамицина

Не все модификации приводят к уменьшению и потери активности. Например, присоединение ацетильной группы к азоту у атома углерода 6” практически не меняет свойства молекулы. Фосфорилирование атома кислорода в положении 2’ и присоединение адениловой кислоты к атому кислорода у углерода 4” происходит лишь при наличии клеток золотистого стафилококка, против которого аминогликозиды практически не используют. Наиболее часто инактивация происходит при фосфорилировании кислорода в положении 3” (особенно часто под действием ферментов штаммов Pseudomonas), ацетилирование аминогруппы в положении 3 и присоединение нуклотидов к кислороду в положении 2’. Если в антибиотике нетзаместителей в этих положениях, то активность в отношении антибиотиков выше. Например, тобрамицин (3”-дезоксиканамицин В) не имеет гидроксильной группы в положении 3”, поэтому не подвергается фосфорилированию ферментом, продуциуемым бактериями рода Pseudomonas. Гентамицин также не имеет заместителя в положении 3”, а также в положении 4”, поэтому не может инактивироваться влиянием на эти положения.

Канамицин

Канамицин был выделен в 1957 г. Х. Амизава и сотрудниками из культуры Streptococcus kanamyceticus. В культуральной жидкости продуцента образуются одновременно 3 производных: А, В и С. Эти производные блики по строению, но различаются по биологическим свойствам. В медицинских препаратах содержится не менее 98% канамицина А. Также в медицине для приготовления растворов используют хорошо растворимые в воде моносульфаты и сульфат канамицина.

Особенности строения канамицина и его физические свойства

Молекула канамицина состоит из трех частей: 3-амино3-дезоксиглюкозы (канозамин), 2-дезоксистрептамина и 6-амино-6-дезоксиглюкозы (рис. 1.12).



Рисунок 1.10 - Строение канамицина

Было установлено, что гликозидная связь между 2-дезоксистрептамином 6-амино-6-дезоксиглюкозой легче поддается кислотному гидролизу, чем между канозамином и 2-дезоксистрептамином. 

Канамицин имеет формулу C18H36N4O11 и молекулярную массу 484,5 г/ моль. Оптическое вращение []D26 + 121o. Сильное основание. С соляной и серной кислотами образует соли. При нагревании канамицин и его соли разлагаются без четкой точки плавления. Гидрохлорид канамицина растворим в воде  метиловом спирте, мало растворим в этиловом спирте и нерастворим в органических растворителях. Поглощение в УФ свете в диапазоне волн 220-320 мкм, активность 790 мкг/мг. Сульфат канамицина хорошо растворим в воде (около 360 мг/мл) и нерастворим в органических растворителях. В растворах максимальная устойчивость при рН=6,0-8,0. Раствор можно нагревать без потери активности до 60о в течение 30 мин. При нагревании в 5 % растворе аммиака до 100оС сохраняется 90 % активности. С раствором молибдата аммония дает осадок. При нагревании с 6н соляной кислотой при температуре 100оС в течение 45 минут канамицин гидролизуется с образованием 2-дезоксистрептамина, 3-амино-3-дезоксиглюкозы и 6-амино-6-дезоксиглюкозы. Канамицины дают положительную реакцию с нингидрином, в реакциях Молиша (на сахара) и Элсона-Моргана (на глюкозамины) [2].

Антимикробное действие канамицина

Канамицин обладает широким спектром действия, обладает бактерицидными свойствами в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. 

Наиболее часто канамицин используется в отношении грамотрицательных микроорганизмов и микобактерий туберкулеза. Он активен в отношении штаммов Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Salmonella  и др. Канамицин очень эффективен при лечении инфекций мочевыводящих путей, возбудителями которых являются клебсиеллы, инфекций, вызываемых протеями, стафилококков. При длительном употреблении антибиотика больными с хроническими воспалениями органов дыхания отмечалось, что процесс повышения устойчивости к канамицину проходил медленнее, чем к другим противостафилококковым препаратам.

Канамицин умеренно активен в отношении Str. pyogenes, Str. viridans, Str. faecalis, Clostridium sp и некоторых грамотрицательных менингококков. Особенно активен в отношении микобактерий [4]. Полностью неактивен в отношении большей части простейших, грибов и вирусов (табл. 1.2).

Таблица 1.2 - Чувствительность микроорганизмов к канамицину

Микроорганизм

Подавляющая концентрация (т/мл)

Микроорганизм

Подавляющая концентрация (т/мл)

Очень чувствительные организмы

Salmonella enteritidis

1,5

Alcaligenes faecalis

0,4-3

gallinarum

1,5

Bacillus anthracis

0,3-1

paratyphi A

1,5-8

cereus

3

paratyphi B

6,5

cereus var. mycoides

3

schottmueri

4-13

circulans

1,5

typhosa

0,3-8

subtilis

0,3-9

Sarcina lutea

4-18

Brucella bronchiseptica

3

Serratia marcescens

6

Corynebacterium xerosis

1

Shigella dysenteriae

1,5

Escherichia coli

1,2-31

flexneri

2,0-16

Klebsiella pneumoniae

1-3

sonnei

3-16

Micrococcus flavus

9

Paradysenteriae

1,5-8

Mycobacterium phlei

2

Умеренно чувствительные микроорганизмы

607

0,3

Aerobacter aerogenes

0,6-125

tuberculosis

0,8-10

Diplococcus pneumoniae

12-16

Neisseria sp.

2,5

Lactobacillus acidophilus

25

Proteus vulgaris

3,0-15,5





Механизм действия антибиотиков аминогликозидов

Аминогликозиды взаимодействуют с рибосомами, подавляя синтез белка, вследствие этого происходит гибель микроорганизма. Этот вид антибиотиков особенно активен в отношении грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосомы и нарушают инициацию синтеза белка, при этом происходит нарушение трансляции, а именно соединения кодонов и антикодонов,  и, следовательно, последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Происходит обрыв метаболических путей и гибель клетки. Синтез белка нарушается в течение нескольких минут [3].

Биосинтез и химическая очистка

Продуцентом канамицина является Actinomyces kanamyceticus. Среда должна содержать углеводы, спирты, органические кислоты. В качестве источников азота могут использоваться соевая мука, пептон, мясной экстракт, кукурузный экстракт, сульфат или нитрат аммония [2]. Ферментацию ведут при аэрации, максимальное накопление антибиотика наблюдается по прошествии 90-120 ч. Дл увеличения выхода может быть добавлен кашалотовый жир. Начальное значение рН 7,1-7,6, в ходе синтеза происходит защелачивание до рН 8,0-8,2. Канамицин выделают с помощью катионитов, убирая перед этим часть балластных веществ подкислением среды, а затем нейтрализацией. Нейтрализованный раствор пропускают через катионит в натриевой форме, десорбируют раствором серной кислоты или аммиака [2]. Элюаты очищают при помощи активированного угля или анионитов, упаривают и осаждают в виде моносульфата.

Получение порошков для инъекций. Методы сушки

Как правило, канамицин применяется в виде инъекций, поэтому препарат выпускают в виде стерильного порошка. Из культуральной жидкости канамиин выделяют при помощи слабокислых катионитов, осаждая его в виде канамицина моносульфата. При приготовлении канамицина сульфата происходит сильное разбавление, образуются сильно разбавленный растворы, которые необходимо сильно концентрировать [5].

Аминогликозиды получают в виде водных концентратов. Одной из конечных стадий получения антибиотиков является процесс удаления влаги. При этом активность препарата должна сохраняться. Чтобы избавиться от лишней влаги, используют два основных вида сушки:

Испарительная сушка – концентрат распыляется в виде мельчайших капель и мгновенно высушивается при контакте с горячим теплоносителем

Лиофильная сушка – удаление влаги из замороженного раствора при низкой температуре вакуум-сублимационным методом.

В обоих методах сушка проводится в стерильных условиях, поэтому полученный порошок можно использовать в качестве медицинских препаратов, в особенности, в качестве порошков для инъекций [4]. Для высушивания антибиотиков требуются щадящие условия и минимальное время, затрачиваемое на процесс, так как в противном случае в процессе выделения может снизиться их структура, и, соответственно, активность и выход.

Преимуществами лиофильной сушки являются:

отсутствие воздействия высоких температур

отсутствие потери активности препарата

возможность использования летучих растворителей

Недостатками являются 

высокая длительность процесса

необходимость специальной подготовки раствора

большие затраты энергии. 

Достоинствами распылительных сушилок являются:

Высокая скорость сушки

Низкая температура осушаемого вещества, не превышающая 60-70оС

Готовый продукт в виде мелкого порошка, обладающего высокой растворимостью

Также у распылительных сушилок существуют и недостатки. К ним относятся:

Большие размеры камеры

Сложность системы пылеулавливания

Сложность распыления

Сложность разгрузки

Принцип действия испарительно-сушильного агрегата (рис. 1.13)  основан на испарении (переходе из жидкого в газообразное состояние) влаги из частиц раствора, образующихся при распылении в потоке горячего воздуха. При этом тепло для разрыва молекулярных связей поглощается из самой жидкости, то есть, происходит ее остывание. Поэтому частицы не нагреваются до высоких температур, и потеря активности антибиотика не происходит [6].





Рисунок 1.11 – ИСА:

1 – испарительная камера, 2 – каплеуловитель, 3 – сушильная камера, 4 – циклон для улавливания пыли, 5 – калорифер, 6 – фильтр, 7 – матерчатый фильтр, 8 – разгрузочная камера

В испарительно-сушильном аппарате сушка происходит в две ступени -  сначала раствор упаривается в испарительной камере, затем получившаяся суспензия попадает в сушильную камеру, где досушивается до требуемого содержания влаги. В обеих камерах горячий теплоноситель – стерильный горячий воздух, подаваемый в камеры под небольшим избыточным давлением. Производительность аппарата зависит от размера частиц, попадающих в камеры. для получения мелких частиц, образующих туман, используют центробежный дисковый распылитель, который может быть одноярусным и двухъярусным.

Аппаратурное оформление процесса распылительной сушки

В производстве аминогликозидов наибольшее применение нашли конвективные распылительные сушилки. Они позволяют проводить процесс в довольно мягких условиях, поэтому потери продукта невысоки. Раствор равномерно поступает в камеры через центробежный дисковый распылитель, при этом превращаясь в очень мелкие капли, образующие туман. Из-за этого возрастает площадь контакта фаз и скорость сушки возрастает. Также у данных распылителей есть возможность регулировки скорости подачи осушаемого материала, частоты вращения диска, и соответственно размера частиц, отдельно от других параметров. Камеры для сушки обычно изготавливаются из нержавеющей стали. Днище может быть плоским, в этом случае оно оснащается устройством для разгрузки, либо коническим, при этом готовый порошок удаляется под действием силы тяжести.

Сушилки могут быть одноступенчатыми и двухступенчатыми. Количество ступеней зависит от концентрации исходного раствора. Канамицина сульфат поступает на сушку в виде сильно разбавленного раствора, поэтому применяется двухступенчатая сушка. На ОАО «Синтез» применяется ИСА-200 (рис. 1.14)



Рисунок 1.12 - ИСА-200

1 – электродвигатели, 2 – вентиляторы, 3, 6 – фильтры, 4, 11 – задвижки, 5 – паровые калориферы, 7, 16 – сушильные камеры, 8 – распылители, 9 – сборник упаренного раствора, 10 – обогреватель, 12 – каплеуловитель, 13 – мокрый циклон, 14 – сухой циклон, 15 – камера для стерильной расфасовки продукта

Агрегат состоит из испарительной камеры 7 и сушильной камеры 16 с распылительными механизмами 8. Камеры установлены одна под другой. В испарительной камере происходит упаривание распыленного раствора, в сушильной — сушка до заданной конечной влажности. Конусная часть верхней камеры заканчивается сборником упаренного раствора 9 с водяным охлаждением, соединенным с «мокрым» циклоном 13, наружные стенки которого также охлаждаются водой. Конусное днище нижней камеры соединено газоходом с циклоном 14 и разгрузочным устройством для сбора сухого продукта 15. Высушенный продукт самотеком перемещается по коническому днищу камеры и поступает в циклон на разгрузку. Отработанный и слабонасыщенный воздух вместе с пылью подается в испарительную камеру. Выгрузка и упаковка сухого продукта в бидоны происходит в разгрузочной камере в стерильных условиях.

Сушильный агрегат можно применять для упаривания и сушки малоконцентрированных растворов и суспензий в стерильных и обычных условиях. В последнем случае исключаются фильтры стерильной очистки воздуха.

Поскольку в первой распылительной камере обеспечивается высокая плотность орошения, работа агрегата характеризуется высоким удельным влагосъемом и хорошим использованием тепла. Тепловой кпд агрегата составляет 80—85%. Подобные агрегаты перспективны для упаривания и сушки малоконцентрированных растворов.

Фильтрующие материалы

Очистка воздуха

Конечный продукт производства – стерильный порошок канамицина сульфата, используемый для приготовления растворов для инъекций. В процессе его получения необходимо поддерживать стерильность, в том числе в процессе сушки порошка. На производстве используется ИСА-200, в котором в качестве теплоносителя используют стерильный горячий воздух. Для его получения необходимо провести очистку атмосферного воздуха, чтобы избежать попадания загрязнений и посторонних микроорганизмов. Очистка воздуха проводится в три этапа – грубая очистка, предварительная очистка и тонкая очистка. На каждом этапе используются фильтрующие материалы, рассмотрим их подробнее.

Воздух стерилизуется в процессе пропускания его через фильтрующие материалы, которые могут быть волокнистыми, пористыми и насыпными.

Пористые материалы делят на 4 группы:

Волокнистые и нетканые материалы (структура напоминает частично перекрывающиеся сетки)

Бумаги и картоны

Спеченные керамические и порошковые материалы

Пористые мембраны-пленки

В фильтрах грубой очистки наиболее часто встречаются материалы из первой группы, в частности, стекловолокно, которое не устойчиво к стерилизации острым паром. Менее распространен картон из базальтового волокна, более устойчивый к стерилизации. Также могут использоваться фильтры из целлюлозных волокон, не требующие стерилизации.

Для предварительной очистки воздуха используют следующие типы фильтров:

ВС и ФЯР – самоочищающиеся с гофрированной промасленной металлической сеткой

ФРУ – рулонные с супертонким волокном. Коробчатый каркас, в верхней и нижней части установлены барабаны, на которые намотан фильтрующий материал. Очистка производится во время перемотки.

ФР – панельные регенерируемые

ФРП – рулонные с пенополиуретаном

ФЯВ – ячейковые с винипластовой сеткой, практически не подвергаются коррозии, регенерируют пневматически без замасливания. Применяется при расходе воздуха более 100 м3/мин.

ФЯП – ячейковые с губчатым пенополиуретаном, применяется при расходе воздуха до 50 м3/мин и запыленности не более 5-10 мг/м3.

ФЯУ – ячейковые с упругим стекловолокном. Коробчатый корпус, заполненный упругим стекловолокном. Не регенерируются

Для тонкой очистки воздуха используют фильтры из стекловолокна, супер- и ультратонких базальтовых волокон или ткани Петрянова (волокна из перхлорвинила (ФПП), ацетат-целлюлозы (ФПА), полистирола (ФПС), полифторстирола (ФПФС) на марлевой основе). Недостатком являются невосполнимость фильтрующих материалов, его уплотнение, появление каналов и необходимость частой замены.

На предприятии применяется фильтр из базальтового картона, который обладает гидравлическим сопротивлением 1500 Па и эффективностью 99,996% [6]. В то же время существует термостойкая ткань Петрянова, которая не разрушается во время стерилизации острым паром и обладает гораздо меньшим сопротивлением (800 Па) при эффективности 99,99% [6]. Также возможна замена базальтового картона на базальтовую бумагу, обладающую большей эффективностью (99,999%) при меньшем сопротивлении (1400 Па) [6]. При уменьшении сопротивления снижаются затраты на электроэнергию, следовательно, снижается себестоимость и увеличивается прибыль.

Осветление раствора

В процессе приготовления канамицина сульфата необходимо следить, чтобы в конечный продукт не попадали никакие посторонние примеси и микроорганизмы. Поэтому раствор дважды осветляют, чтобы обеспечить необходимую чистоту раствора, который подается на сушку и удалить все примеси, которые могли попасть вместе с исходными веществами в раствор.

Для избавления от микроскопичес.......................