Неинвазивная медицинская диагностика

МИНОБРНАУКИ РОССИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ 
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Омский государственный технический университет
НЕФТЕХИМИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА «ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И БИОТЕХНОЛОГИЯ»

Слушатель _______________________

Магистерская диссертация

ТЕМА: «

Допускается к защите


Зав. кафедрой 
Степень 
Должность

___________ …[ВСТАВИТЬ} 

« »_____________2016г.




Научный руководитель 
Степень
Должность

_____________…[ВСТАВИТЬ} 

« »_____________2016 г.




Омск – 2016
СОДЕРЖАНИЕ
Введение…………….
Глава 1. Неинвазивная медицинская диагностика
 История изучения дыхания человека………
 Состав выдыхаемого воздуха……….
 Применение анализа выдыхаемого воздуха в медицинской диагностике…………………………………………..
 Окислительный (оксидативный стресс)……..
 Используемые методы для анализа выдыхаемого воздуха……
 Биомаркеры заболеваний………..
Глава 2. Электронный нос
2.1. Мультисенсорные системы…….………..
2.2. Сенсорные массивы……………………..
2.3. Основные виды сенсоров…………..
















     Введение
     С давних времен, здоровье человека является важнейшей основой его благополучия. Быстрые темпы развитие человеческой деятельности, оказывают пагубное влияние на экологию и, как следствие, на состояние его организма.В такой ситуации остро встает вопрос заблаговременной диагностики и лечения заболеваний на ранних стадиях развития.
     В настоящее время в медицине используется множество видов диагностики состояния человеческого организма, многие из них доставляют пациенту боль и неприятные ощущения и связаны с некоторой долей риска для его здоровья. В основном это процедуры, связанные с вмешательством   в организм извне, например, такая обычная процедура как забор крови. Данные процедуры можно отнести к группе инвазивной диагностики, от слова «invado» - «вхожу внутрь», а процедуры, не связанные с вмешательством в организм и прочими негативными факторами к группе неинвазивной диагностики[1].Подведем небольшой итог и перечислим особенности данного вида диагностики:
 Исключает попадание инфекции и бактерий в организм;
 Освобождают человека от болевых и неприятных ощущений;
 Позволяют осуществлять мониторинг состояния организма на расстоянии (сенсорные и передающие сигналы устройства) [2].
     Актуальность данной работы обусловлена тем, что в настоящее времядоля неинвазивной диагностики в медицине неуклонно растет и представляет интерес для научного сообщества, что подтверждается большим количеством исследований и разработок в данной области. Эта сфера медицины является весьма перспективной для новых коммерческих разработок, предоставляет возможность организовать производство отечественных аналогов дорогостоящих зарубежных приборов, что достаточно актуально в сегодняшних политических условиях.На данном этапе развития области неинвазивной диагностики она не способна полностью заменить стандартные инвазивные методы исследования, но ее доля неуклонно растет, что также свидетельствует об актуальности данной методики для дальнейших исследований и развития [3].
     Одним из перспективных методов является анализ выдыхаемого воздуха человека, в котором содержится смесь различных веществ, по наличию и составу которых можносудить о состоянии здоровья человека[4].
      Целью работы является разработка мультисенсорного массива для анализа состава выдыхаемого газа человека.
      Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
 Получить нанопленкиCdTe и твердых растворов (ZnSe)x(CdTe)1-x  (х = 0,05-0,15);
 Выполнить исследования физико-химических свойств синтезированных материалов; 
 Разработать сенсорный массив на основе нанопленокCdTe и  твердых растворов (ZnSe)x(CdTe)1-x  (х = 0,05-0,15);
 Исследовать чувствительность разработанного массива сенсоров по отношению к компонентам выдыхаемого газа – маркерам заболеваний;
 Оценить перспективы применения разработанных массивов  в неинвазивной диагностике











Глава 1. Неинвазивная медицинская диагностика.
 История изучения дыхания человека
     Более 200 лет назад началось изучение дыхания с научной точки зрения. Это произошло во Франции, занимался этим выдающийсяученый и политик Антуан Лавуазье. До его работ воздух считали неделимым элементарным веществом. Ученый проводил эксперименты с животными, помещенными в стеклянный купол, и установил, что выдыхаемый воздух состоит из удушливой части, которая дает угольную кислоту, и инертной части, которая входит в легкие и выходит из них без всяких изменений. Эти части позже были названы углекислым газом и азотом.
     Весьма строгий подход, масштабность обобщений и революционность концепций характеризовали работы Лавуазье и были образцом академичности в науке. И это был тот самый случай, когда верная теория оказалась необычайно практичной. По полученным им данным, и уточненными другими исследователями, появилась возможность делать первые, примерные расчеты нужды человека в воздухе.
     Некая закономерность прослеживается в истории изучения дыхания: данной проблемой всегда интересовались военные. В 1620 году голландец Дреббель, один из первых изобретателей подводной лодки, использовал какой-то секретный раствор, который выделял «воздух» для дыхания. Но это был случай, которыйне оставил серьезный след. А вот более поздние войны и военные приготовления между ними всегда порождали волну научных исследований и открытий в этой области.
     Проводились физиологические исследования и одновременно с ними разрабатывались технические устройства, обеспечивающие нормальное дыхание в замкнутых объемах. Нужно было установить параметры газовой среды, безопасные для человека и позволяющие выполнять боевые или трудовые задачи. И для этого требовалось проследить, при каких концентрациях кислорода, углекислого газа и других примесей  замечались начальные изменения в организме находящихся в помещении людей.
     Данные исследования проводились довольно долгое время в разных странах и дали примерно такую картину. Здоровый человек в спокойном состоянии при нормальных условиях за сутки прокачивает через свои легкие порядка семи тысяч литров воздуха. Из этого объема он безвозвратно забираетоколо семисот литров кислорода на потребности основного обмена (работу внутренних органов: мозга, сердца, печени, почек и так далее), а остальной объем воздуха нужен для удаления из легких воды, углекислого газа и летучих продуктов обмена веществ, о которых речь пойдет далее.
     В закрытом помещении объемом  пяти кубометров человек может при отсутствии вентиляции продержаться без риска для жизни около десяти часов. Всякое физическое напряжение, прием пищи, повышение температуры обойдутся дополнительным потреблением кислорода и могут сократить время выживания до трех часов. За этот срок увеличится концентрация углекислого газа. Основная причина, ограничивающая пребывание человека в замкнутом пространстве это накопление углекислоты и токсичных веществ. При концентрации углекислого газа в три процента увеличивается частота дыхания, а при пяти возможен смертельный исход. В крови в это время развивается декомпенсированный газовый ацидоз – несовместимое с жизнью окисление крови. При вдыхании восьми процентов кислорода (вместо привычных двадцати процентов) в отсутствие углекислого газа в дыхательной смеси частота и глубина дыхания существенно не меняются. Если к этой смеси добавить шесть процентов углекислого газа, то сразу наступает одышка и человек теряет сознание.
     В замкнутом объеме возможность дыхания ограничивают не только накопление углекислого газа и расходование кислорода, человек выделяет в окружающий воздух большое количество летучих продуктов обмена веществ. Способы их обнаружения и контроля над составом искусственной газовой атмосферы развивались одновременно с увеличением длительности пребывания человека в замкнутых объемах и ужесточением требований к его трудоспособности и безопасности.
     Первоначально это были простые химические методы анализа газов. С их помощью еще в XIX– начале XXвека было установлено, что в выдыхаемом воздухе кроме кислорода, углекислого газа, паров воды и азота содержатся ацетон, этанол, метан, аммиак, сероводород и окись углерода (угарный газ). Эти вещества были обнаружены в очень низких концентрациях. Для того чтобы их найти, необходимо было прокачать через химические поглотители и растворы сотни литров выдыхаемого воздуха. Число обнаруженных веществ в выдыхаемом воздухе увеличилось в десятки раз, сократился объем пробы до 1 мл в связи с появлением новых физических и физико-химических методов исследования, таких как спектроскопия и газовая хроматография.
     Как говорилось ранее, летучие продукты образуются в ходе реакции обмена (причем не только человека, но и живущих в его организме микробов). Ацетон появляется главным образом из реакций окисления жиров, аммиак и сероводород  из реакций аминокислот, угарный газ - в ходе распаде гемоглобина, предельные углеводороды - при особом, перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот. Около полутора сотен веществ выделяется через легкие, с мочой - примерно 180, из кишечника – около 200, через потовые железы кожи - 270. Летучие органические соединения с небольшой молекулярной массой выделяются в основном через легкие, крупные молекулы – через почки, кишечник и потовые железы.
     Данные по выделению этих веществ таковы,  в замкнутом помещении с объемом в шесть кубометров за двенадцать часов концентрация ацетона увеличивается в десять раз, аммиака – в пять раз, альдегидов – в тридцать раз, окиси углерода – в пять раз. Суточные колебания количества большинства выдыхаемых соединений в точности соответствует суточным изменениям обмена веществ. В период дневного бодрствования,самое большое выделение летучих метаболитов соотносится с максимальной концентрацией углекислого газа. Данные показатели минимальны ночью.
     Можно делать выводы и о качественных изменениях в обмене веществ по изменению их количества и соотношению выделения.  К примеру, при повышенном давлении увеличивается по сравнению с нормальным выделением углеводородов, ацетона и кетокислот.
     Наиболее подвержена действию летучих продуктов метаболизма нервная система. Большинство этих веществ оказывают на нее наркотическое действие. Действие данных веществ, в отличие от наркотиков, может выражаться в сонливости, головных болях, и  вызывает обморок.
     Предположений о механизмах такого действия было предложено достаточно много, но одна из самых достоверных – мембранная. Согласно этой теории, наркоз могут вызвать вещества, которые растворяются в мембране клетки и изменяют её свойства, так как проведение нервного импульса происходит за счет активного участия мембраны нервной клетки.
     С гемоглобином и клеточными дыхательными ферментами связывается угарный газ, он мешает переносу кровью кислорода и окислению веществ в организме. Таким же образом ведет себя и сероводород. Сероводород и меркаптаны, обладающие сильным и очень неприятным запахом, вызывают тошноту, головную боль, а в высоких концентрациях действуют на центральную нервную систему наркотически.
     Аммиак и уксусная кислота сильно раздражают дыхательные пути и слизистые оболочки глаз, вызывают насморк, удушье.
     Из всего выше сказанного следует, что содержание летучих примесей в воздухе нужно внимательно контролировать [5].
 Состав выдыхаемого воздуха
     Одним из основных методов неинвазивной медицинской диагностикиявляется исследование естественных выделений человеческого организма.  В том числе методы исследования,основанные на изучении состава смеси веществ, присутствующих ввыдыхаемом воздухе.
     Если рассмотреть состав воздушной смеси с аналитической точки зрения,то можно отметить основные моменты, на которые,прежде всего, следует обратить внимание. Основные методикидля определения веществ в атмосферном воздухе неприменимы к анализувыдыхаемого воздуха, так как он сильно отличается от окружающего нас воздуха. Главный интерес к выдыхаемому воздуху представляютвещества, которые содержатся в нем в весьма малой концентрации. Возможности концентрирования веществ из выдыхаемоговоздуха крайне ограничены в объёме, так у легких малый рабочий объем, и потребностью отбора пробы в строго определенный промежуток времени.
     В конечном итоге, большое значение имеет предварительнаяоценка состава выдыхаемого воздуха (по макро и помикрокомпонентам).
     Процесс обмена веществ и газов между организмом иокружающей средой именуется дыханием. Дыхание человека практически полностью происходит через легкие, как у многих млекопитающих. В результате ритмической смены вдоха и выдоха происходит обновление воздуха. Весь объёмбронхиолы, бронхов, трахеи и носоглотки (в целом около 0,015 м2) в обмене не участвует. Взрослый человек за один дыхательный цикл, вспокойном состоянии, в среднем вдыхает и выдыхает около 0,5 литра воздуха, при максимальном (дополнительном) вдохе эта величина составляет 2 литра. В спокойном состоянии лёгочная вентиляция (суммарный потоквоздуха через лёгкие) составляет 6 л/мин, а при выполнении человекомфизической работы может увеличиться до 150 л/мин. При этом он усваивает примерно 0,5 л кислорода в минуту. Остальной объём газа используется для удаления, воды, углекислого газа и продуктов обмена (потенциальныхобъектов аналитического определения).Основные компоненты выдыхаемого воздуха — это азот (80%),кислород (15-18%), углекислый газ (0,3-0,5%); вода (до 6% об.). 
     Ванализе выдыхаемого воздуха для последующего примененияполученных данных в медицинской диагностике основное внимание уделяется определению летучих органических веществ - компонентов парогазовой смеси с концентрациями от 10 - 100 ppb до 1 - 10 ppt. Эти вещества в выдыхаемом воздухе находятся в трёх агрегатныхсостояниях -газообразном (метан, этан и некоторые другие), жидком (парылетучих и среднелетучих органических веществ, органические соединения;растворённые в каплях воды), твёрдые частицы — пыль, дым и другиечастицы, из окружающего воздуха. Качественный состав такой смеси можетбыть самым разнообразным: по некоторым данным от нескольких сот донескольких тысяч индивидуальных соединений, принадлежащих к самымразличным классам (алканы, алкены, амины, альдегиды, кетоны, кислоты и др.). Причём основная доля, поколичеству вещества, приходится на пятькомпонентов: ацетон (около 1 ppmvили 0,0001% об.), метанол, этанол, пропанол, изопрен (каждого порядка 0.5-0.1 ppmv). Концентрации всех остальных компонентов не превышают нескольких ppbv [1-6].
 Применение анализа выдыхаемого воздуха в медицинской диагностике
     Наивысшую пользу для исследователя, с точки зрения дальнейшего применения в медицинской диагностике, представляет изучение составасмеси микрокомпонентов выдыхаемого воздуха.
     Огромный интерес в данном случае представляет выявление веществ-биомаркеров из числа компонентов, которые находятся в выдыхаемом воздухе,всверхмалом следовом количестве.В ходе изучения литературы по анализу выдыхаемого воздуха с цельюдиагностики,было выявлено несколько основных направлений, по которым проводятся исследования.
• Проведение анализа воздушной смеси с целью определения максимального числакомпонентов и последующего сравнения состава выдыхаемого воздухабольных людей и здоровых[].
• Изучение биомолекулярных процессов, происходящих при данномзаболевании, выделение потенциальных биомаркеров, проверкаправильности выбора этих биомаркеров с использованием наиболеечувствительных и селективных методов [].
• Разработка методики быстрого скрининга без количественного икачественного определения индивидуальных компонентов, проведениестатистических исследований результатов скрининга большогоколичества больных и здоровых людей [].
     Рассмотрим более детально каждый из них.
     К первой группе относится ряд работ, авторы которых проводятГХ/МС определение летучих органических соединений (ЛОС),сконцентрированных из выдыхаемого воздуха на углеродных сорбентах. Заоснову для анализа берут методы, предназначенные для определения ЛОС в атмосферном воздухе на уровне не ниже 1-0,1 ppb. Авторами разработано оригинальное устройство для пробоотбора, предусматривающее прокачку части выдыхаемого воздухачерез сорбент с фиксированной скоростью (0,5 л/мин) и температурой (40°С).Температуру поднимают специально для предотвращения сорбции воды.Перед вводом пробы в хроматограф проводят криофокусирование [3,4,7,8,]:В своей работе авторы делают упор на определение углеводородов, таккак алканы нормального и разветвлённого строения могут быть продуктамиокислительного стресса, а, следовательно, и биомаркерами многих заболеваний.
     Авторами проведены исследования выдыхаемого воздуха большогочисла здоровых людей и людей с различными заболеваниями. Из опубликованных данных [7,8] о статистической обработке результатов исследования можно сделать вывод о возможности проведения диагностики путём скрининга углеводородов, содержащихся в выдыхаемом воздухе.Но данный подход подвергается критике, так как в воздухе окружающей среды уже содержится большое количество углеводородов, и определить какие из них относятся к выделяемым организмом, а какие к атмосферным, по мнению ряда авторов, практически невозможно [4].
     Следует также отметить, что одновременное определение следовых количеств изомерных углеводородов с использованием идентификации только по библиотекам масс-спектров (как описано в статьях) обладает низкой достоверностью.
     Ко второй группе относятся работы по изучению механизмаокислительного стресса, а также попытки найти взаимосвязь между концентрациями продуктов окислительного стресса в выдыхаемом воздухе и наличием того или иного заболевания. К таким соединениям можно отнести: летучие углеводороды (этан, пентан, гексан), альдегиды (формальдегид, уксусный альдегид и некоторые другие). Как правило, для определения выбирают достаточно чувствительный и селективный метод количественного
анализа [9-12].
     К третьей группе можно отнести попытку создать системудиагностики, основанную на скрининг-методах, не позволяющих получить информацию о качественном или количественном составе выдыхаемоговоздуха. Данный подход был реализован на основе двух аналитических методов: матрицы селективных газовых сенсоров («электронный нос») [13] и масс-спектрометра PTR-MS (химическая ионизация в парах воды при прямом вводе) [14,15]. Проведённые исследования показывают принципиальную возможность медицинской диагностикипо методу «отпечатков пальцев», однако, сама постановка задачи не позволит выйти за рамки скрининг метода, результаты, которого всегда нужно подтверждать традиционными
методами диагностики.
 Окислительный (оксидативный) стресс
     Наиболее распространённым подходом в диагностике состава выдыхаемого воздуха является метод, основанный на определении, концентрациивеществ, которые являются продуктами окислительного стресса, сопровождающего воспалительный процесс.
     Окислительный стресс это процессрадикального окисления биомолекул организма человека. Окислителем при этом является либо свободные радикалы, либовысоко реакционноспособные соединения, такие как перекись водорода и другие, которые образуются в результате процессов выработки и усвоения энергии в организме (например, основного источника активного кислорода — митохондрий). В другом случае, они попадают в организм с пищей или воздухом, то есть извне. Практически все органические соединения в живых тканях подвержены окислению свободными радикалами. Наивысшийинтерес, для медиков представляют продукты перекисного окисления липидов (лейкотриены, простагландины, интерлейкины), а также медиаторы, образование которых сопровождает воспалительные процессы[16-20].
     Многие заболевания человека сопровождает окислительный стресс. Как следствие, по концентрациям продуктов, окислительного стресса в биологических тканях, можно судить о наличии различных заболеваний.
     Наибольший интерес для анализа выдыхаемого воздуха предствавляют летучие продукты окислительного стресса. Вещества, образующиеся в процессе окисления липидов, такие как алканы, альдегиды, кислоты, являются схожими индикаторами.
     В роли продуктов перокисления липидов упоминаются такжекетоны, спирты и эпоксиды, но об их использовании, как маркеров, ничего неизвестно [16].
 Используемые методы для анализа выдыхаемого воздуха
     Для получения информации об органических веществах в выдыхаемомвоздухе используют самые разные аналитические методы.
     Для определения наиболее «весомой» части смеси (ацетон, этанол и,возможно, некоторые другие) давно разработаны и широко внедрены тест-
методы, основанные на селективных химических реакциях. В данной работе эти методы рассматриваться не будут, так как нашей конечной целью является изучение возможности проведения медицинской диагностики посредством определения «отпечатка аромата».
     Для разделения и изучения состава многокомпонентной смеси летучихи среднелетучих органических соединений применяют, обычно, сочетаниегазовой хроматографии с различными вариантами детектирования:пламенно-ионизационный детектор, электронозахватный детектор, масс-спектрометрический детектор. Последнему отдают предпочтение, когданужно снизить предел обнаружения. ПИД используют, когда необходимоопределение углеводородов, карбонильных соединений спиртов, в случаеесли они находятся в достаточно большой концентрации (0,1-1 ррт).Электронозахватный детектор применяется для определения наличиягалогенпроизводных углеводородов в выдыхаемом воздухе (работы,посвящены в основном определению их остаточных концентраций после«экспозиции»). Данные методы применялись для количественного, полуколичественного и качественного анализов образцов выдыхаемоговоздуха (в последнем случае проводился скрининг)[2,3,7,8,12,21-23].
     В случае использования газовой хроматографии с ПИД дляопределения карбонильных соединений в, большинстве работ проводилипредварительнуюдериватизацию и концентрирование в растворителе.ГХ/МС определение ЛОС в воздухе применяют там, где требуетсяопределение (обычно качественное или полуколичественное) ЛОС на уровне
0,1-1 ppb.
     В целях быстрого скрининга ЛОС в выдыхаемом воздухе используют способ PTR-MS (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферномдавлении, реагент — пары воды). Предварительного разделения иконцентрирования не используют: применяют прямой ввод с делителем потока.Авторами указаны пределы обнаружения на величину около 1ppt. Стоит заметить, что в данной работе речь идёт о нахождении веществ ввыдыхаемом воздухе на уровне 0,1-2 ррт (при том, что речь идёт именно околичественном определении)[14,15].
     Анализ выдыхаемого воздуха с целью обнаружения некоторыхгазообразных и летучих соединений (СО, NO, NО2, N2О, NH3, Н2О2, С2Н6, СН4, СН3ОН, С2Н5ОН, H2S, С5H12, CH2OHS, пентан, гексан) проводится методом лазерной спектроскопии. Этот методсчитается перспективным для проведения мониторинга состояниябольных (например, по концентрации ацетона, СО2 или пентана). Заявленныепределы обнаружения находятся на уровне 1 ppt. Принципиальнымограничением метода является невозможность одновременнойидентификации большого количества соединений[9-11].
     Были опубликованы данные о попытках использовать и использовании
«электронного носа» (матрица селективных газовых сенсоров) для проведениябыстрого скрининга выдыхаемого воздуха с последующим использованиемполученных баз данных для медицинской диагностики. Ни о какомопределении отдельных компонентов здесь речи не идёт[13].
1.6. Биомаркеры заболеваний
     В настоящее время, учеными разных стран были изучены и опубликованы различные исследования конденсата выдыхаемого воздуха, содержащие биомаркеры различных заболеваний[6]. Одними из них являются ХОБЛ(хроническая обструктивная болезнь легких [7]), рак[8], астма и другие болезни[9]. Вдальнейшем, развитие данных методов позволит выявлять довольноспецифичные биомаркеры разных болезней. Проследить течение заболевания и предсказать эффект от проводимого лечения поможет сбор и исследование конденсата выдыхаемого воздуха. Этот анализ станет одним из основных методов, наравне с другими и позволит решить некоторые медицинские проблемы [6].
     На сегодняшний день, многие университеты и клиники мира (Италия, Нидерланды, Великобритания, Германия, США, Израиль) активно ведут исследования по выявлению специфических газов, биомаркеров различных заболеваний и отрабатывают методики клинического анализа выдыхаемого воздуха.Большое число публикаций, проведения ежегодных конференцийBreathAnalysisSummit и издание узкоспециализированного журнала JournalofBreathResearch является отличным показателем активности в данной области. И как результат этих работ становится, в первую очередь, огромная база биомаркеров, находящихся в выдыхаемом воздухе при разных болезней. Наиболее известные биомаркеры представлены в таблице.
     
     
     



Таблица 3. Молекулы-маркеры в выдыхаемом человеком воздухе и их диагностическая значимость.
     К тому же, начали появляться коммерческие приборы для регистрации определенных газов в выдыхаемом воздухе, а также клинически апробированные методы для диагностики ряда болезней на основе анализа выдыхаемого воздуха[].

























Глава 2. Электронный нос.
2.1. Мультисенсорные системы
     Основным методом, выбранным нами для анализа выдыхаемого воздуха, является «электронный нос». Рассмотримболее подробно всё, что известно по этому вопросу в литературе.
     Стремительное развитие прикладных наук, таких как твердотельная электроника, в большинстве своемопределяется потребностью в различных устройствах, способных заменить или усовершенствовать способности и возможности человека, в том числе и животных. На сегодняшний момент времени, были построены электронные аналоги всех основных органов чувств человека, помимо обоняния. Главной из причин является то, что общие принципы работы обонятельной системы млекопитающих были изучены ученым сравнительно недавно, в 2004 [1]. А также, большие усилия были сосредоточены на разработке аналитических приборов, таких как масс-спектрометры, хроматографы, способные обнаруживать и давать оценку молекулярному составу исследуемого газа или смеси газов (запах, аромат) и, в конечном итоге, смоделировать нашу обонятельную систему. Но до настоящего момента эти устройства очень большие, дорогие и нуждаются в предварительной подготовке пробы. В частых случаях нос млекопитающих работает быстрее и эффективнее, чем эти устройства. 
     В целях решения проблемы обнаружения отдельных видов газообразных веществ, во многих областях промышленности, было созданы относительно недорогие устройства, которые назвали датчиками, либо сенсорами газа, которые определяют наличие исследуемых веществ и преобразуют эту информацию, в основном, в электрический сигнал в реальном масштабе времени [2-5]. Принципы, которые используются для построения сенсоров, примеры и измеряемые величины собраны в табл. 2.
     


     Таблица 2.
     Главной задачей рабочих элементов сенсоров является получение  сигнала в газовой среде,  величина которого дает информацию об интенсивности воздействия, иными словами - концентрация газа. На сегодняшний момент, основная масса сенсоровобширно усовершенствуется с различным успехом, в целях коррекции и усиления их параметров, а также для подъема «чувствительности», т.е. способности к обнаружению сверхмалой концентрации исследуемого газа, и «селективности», т.е. способности опознавать испытуемый газ в смеси других интерферентов [14-21]. Стоит обратить внимание, что разработка сенсора, имеющего селективный отклик только на один тестовый газ, является весьма трудной задачей. Вопреки ряду удачных разработок для некоторых систем датчик-газ, практически невозможно сконструировать специфичный газочувствительный материал для всей массы возможных вариаций газовых смесей и ароматов. По этой особенности газовые датчикибазово отличаются от рассмотренных ранее аналитических приборов. 
     Таким образом, дальнейшая перспектива расширения использования газовых сенсоров связана, в основном, с удачными работами в сфере обработки их сигналов [22]. Важное место в данной проблеме занимают мультисенсорные системы, в которых предложенабсолютносвежий подход для измерения смеси газовых сред при помощи неселективных сенсоров. Данный метод основан на системе работы обонятельных рецепторов млекопитающих и по аналогии эти устройства зачастую называются системами типа «электронный нос» [23]. Обонятельная система млекопитающих, а так же насекомых, основана на подборке нескольких сотен видов различных рецепторов, которые имеют различный отклик на исследуемый газ [24]. Рецепторы создают сигналы, которые  мозг преобразует в информацию о фактическом составе газа или его смеси при помощи обработки распределения рецепторных сигналов по системе. Для сравнения можно сказать, что с помощью небольшого количества видов клеток-рецепторов, система обоняния человека позволяет распознавать примерно десять тысяч запахов [25], что сильнопревышает возможности современных газоанализаторов. 
     Согласно определению [26], «электронный нос» это комплекс химических неселективных сенсоров и система распознавания образов газов, газовых смесей и веществ (рис. 1). Иным методом получения набора откликов от различных сенсоров является применение набора различных параметров одной и той же сенсорной структуры [27-29]. В таком случае данные структуры часто называют «интеллектуальными» [30].

Рис. 1. Концепция мультисенсорного прибора типа «электронный нос» 
     Гарантирует калибровку, получение и представление информации в типовом формате математическая обработка сигналов. Визуализация сигнала исполняется при помощи графического монитора пользователяв настоящем масштабе времени.
     Полностью все способы определения образов, которые используются для анализа отклика мультисенсорных систем, возможно поделить на две категории: параметрическиеи непараметрические[31]. В первой находятся способы, базирующиеся на получении и расчете функции плотности вероятности характеристик, применяемых для распознавания отклика системы. В качестве примера можно привести методы корреляционного анализа [32] и линейной регрессии [33]. Использование этих способовтрадиционно нуждетсяв огромном количестве практической информации. Непараметрические способы не нуждаются в предположении о том, что эта информация имеет статистический разброс. Образцами этих способовсчатаются кластерный анализ [34] и метод главных компонент [35],  которые сравнивают отклики датчиков между собой. В основе сравнения лежит степень похожести и непохожести (максимальной разницы). Если систему датчиков откалибровать набором газов (ароматов), то приобретенные в следствии калибровки данные могут использоваться для распознавания неизвестного аромата. К тому же, недавно стал часто использоваться способ нейронных сетей, концепция которых была замечена не так давно и базируется на параллельном анализе информации [36]. Нейронные сети «учат», запоминая калибровку в виде различных межсоединений [37], так же как и параметры статистических моделей получаются из калибровочных данных. Однако статистические модели обрабатывают данные последовательно таким образом, чтобы получить наиболее вероятную классификацию, в то время как нейронные сети выполняют этот расчет параллельно и используют егорезультаты для установки межсоединений. Параметры статистической системы, полученные во время калибровки, в отличие от нейронных сетей, обычно не изменяются для того, чтобы учесть новые данные, которые могут дать заключение в связи с возникновением новой проблемы и решение этой проблемы системой. В следствие чего, основной причиной  внимания к нейронным сетям в сравнении со способами статистической классификации являются то, что их возможно адаптировать к новому окружению и они имеют высочайшую скорость обработки сигнала [38].
      На данный момент, имеющиеся способы опознания образов предполагают некоторые требования к сенсорным элементам, в корне отличающиеся от требований к отдельному газовому сенсору [39]. Несомненно, ключевым фактором является чувствительность свойств материала датчиков к газам с широчайшей селективностью на низких концентрациях (часто они составляют порядка ppm (particles per million) или даже ppb (particles per billion)). К тому же, основная масса приложений нуждается в малом времени отклика и восстановления (не более нескольких минут). Иное условие представляет из себя воспроизводимость параметров датчиков. В результате, обучение и калибрование не должны отличаться друг от друга. В идеале, параметрыдатчиков должны быть стабильны и не иметь долговременного дрейфа. Даже если учесть то, что закономерности такого дрейфа известны и то, что их можно учесть при помощи подходящей обработки сигналов, то это может усложнить и увеличить время обработки сигналов, и увеличить стоимость системы. И, наконец, последним параметром является линейность сенсорных сигналов. Датчики нуждаются в  предварительной линеаризации из-за наличия нелинейных характеристик.
     Набор датчиков для составления системы основывается на этих требованиях. К тому же при выборе количества сенсоров исходят не только лишь из соображений о возможности обработки их сигналов (как показывают работы многих авторов, точность классификации увеличивается вместе с количеством датчиков) и, конечно же,  стоимостью этой системы [40]. В середине 90-х гг. XX века появились первые устройства типа «электронный нос», они предствляли собой линейку газовых сенсоров в сочетании с численными методами обработки их сигналов (или способами распознания образов). С целью образованиянаибольшего числа различных сенсорных сигналов они конструировались, в основном, способом сочетания дискретных датчиков, сделанных из разных материалов и функционирующих на различных принципах. В это время, появились несколько коммерческих анализаторов(таблица 3), самым удачным из них стало устройство французской фирмы Alpha-MOS (рис. 2). 
     По причине использования датчиков разного вида такие устройства имели несколько серьезных недостатков: высокая стоимость, сравнимая со стоимостью аналитического оборудования, сложные схемы сопряжения сигналов различного вида от разных видов сенсоров, используемых в системе, большие габаритные размеры и большую массу. Эти изъяны остановили развитие массового рынка рассматриваемых устройств (в 1994-1998 гг. было реализовано порядка 200 штук [43]), что повлекло за собойпоиск иных способов их конструирования.

     Таблица 3
     На сегодняшний момент, эти устройства развиваются в двух направлениях. Первое заключается в конструировании на одной подложке сенсоров различного вида способами микро- и наноэлектроники. Ярким примером мультисенсорной микросистемы этого вида представляет собой устройство швейцарской группы под руководством Балта (Baltes) [44, 45], представленная на рис. 3, в котором на едной подложке помещены микродатчики емкостного, массочувствительного и калориметрического видов.

Рис. 2. Прибор типа «электронный нос»фирмы Alpha-MOS (Франция), модель FOX 

     Рис. 3. Фотография .......................