Классификация и характеристика основных антибактериальных лекарственных препаратов

     1 Аналитический обзор
     
     1.1 Классификация и характеристика основных антибактериальных лекарственных препаратов

     Антибиотики – вещества микробного происхождения, обладающие способностью задерживать развитие и вызывать гибель различных микроорганизмов, главным образом бактерий. Помимо антибиотиков антибактериальную активность проявляют также синтетические средства. Несмотря на то, что антибиотики и синтетические антибактериальные средства не являются синонимами и вместе составляют группу «антибактериальные химиотерапевтические средства», в настоящее время в литературе термин антибиотик (antibiotic) применяется в более широком значении, объединяя все антибактериальные препараты (antibacterials). Подобные тенденции обусловливают применение понятий «антибиотики» и «антибактериальные препараты» как равнозначных терминов для целей настоящего исследования. 
     Универсальной классификации антибиотиков, учитывающей одновременно все признаки препаратов данной группы, не существует. В связи с этим классификация антибактериальных средств осуществляется в соответствии с задачами исследовательской или практической деятельности. Возможные варианты классификаций антибиотиков используют следующие признаки: 
     1. источник получения (природные (биосинтетические), полусинтетические); 
     2. характер (тип) действия (бактерицидные, бактериостатические); 
     3. механизм действия (нарушающие синтез клеточной стенки, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны, нарушающие синтез белка или РНК микроорганизмов); 
     4. спектр действия (с широким спектром действия, с узким спектром действия – действующие преимущественно на грамположительные или на грамотрицательные микроорганизмы); 
     5. клиническое применение (основные, резервные); 
     6. химическая структура (бета-лактамные, макролиды, тетрациклины, аминогликозиды и др.). 
     Основным методом классификации является международная АТХ(ATC)-классификация (применяется с 1975 г.), сочетающая разделение препаратов на группы по терапевтическому действию и химической структуре. Согласно АТХ-классификации, химиотерапевтические средства, применяемые при инфекционных заболеваниях, объединены в группу J «Противомикробные препараты для системного использования». Группы второго уровня выделяются на основании спектра действия препаратов (терапевтические подгруппы), антибиотики отнесены к группе J01 «Антибактериальные препараты для системного применения». 
     Согласно стандартной методике построения АТХ-классификации, подгруппы 3 уровня выделяются на основе фармакологического действия лекарственных средств. В то же время, для антибактериальных средств использована классификация на основе химической структуры. По данному признаку выделено 10 подгрупп: тетрациклины; амфениколы; бета-лактамные антибиотики – пенициллины; бета-лактамные антибактериальные препараты прочие; сульфаниламиды и триметоприм; макролиды, линкозамиды и стрептограмины; аминогликозиды; антибактериальные препараты – производные хинолона; комбинации антибактериальных препаратов; другие антибактериальные препараты. 
     При выделении подгрупп 4 уровня среди антибактериальных средств основным признаком для классификации также выступает химическая структура препаратов. Однако для ряда групп помимо химической структуры использованы и другие принципы: для пенициллинов – спектр действия (широкого спектра действия) и степень устойчивости к ?-лактамазам (чувствительные и устойчивые к ?-лактамазам), для цефалоспоринов – процесс создания препаратов (препараты первого, второго, третьего и четвертого поколения), для сульфаниламидов – продолжительность действия (короткого, средней продолжительности и длительного действия). 
     Антибиотики повсеместно используются в медицине при лечении инфекционных заболеваний. В большинстве стран основная часть антибиотиков (порядка 80%) используется в амбулаторной практике, как по назначению врача первичного звена, так и без назначения. Прежде всего, назначение антибиотиков в амбулаторной практике осуществляется для лечения острых респираторных инфекций, а также острых инфекций мочевыводящих путей. Основное клиническое значение в амбулаторной практике имеют пенициллины, цефалоспорины, макролиды, производные хинолона и фосфомицин. 
     Пенициллины являются наиболее обширной и широко используемой группой антибактериальных средств. Наиболее значимыми представителями данной группы являются ампициллин, амоксициллин, амоксициллин + клавулановая кислота. Амоксициллин (в том числе в комбинации с клавулановой кислотой) является препаратом выбора при многих респираторных инфекциях, вызываемых S. pneumoniae, H. influenzae и S. pyogenes (острый средний отит, острый риносинусит, острый тонзиллит, обострение ХОБЛ, внебольничная пневмония), а также при рожистом воспалении и инфицированной диабетической стопе. В отличие от ампициллина амоксициллин характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, что позволяет активно использовать его в амбулаторной практике. Пенициллины являются антибиотиками выбора во время беременности. 
     Следует, однако, отметить, что пенициллины чаще других антибиотиков вызывают аллергические реакции. 
     Среди цефалоспоринов наиболее активно в амбулаторной практике используются препараты 2 и 3 поколения. Цефиксим является препаратом выбора при респираторных инфекциях, вызываемых H. influenzae, а также используется при внебольничных инфекциях мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит). Цефуроксим применяется при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. При ранней внутрибольничной пневмонии в качестве эмпирической терапии рекомендовано применение цефтриаксона или цефотаксима.
     Тетрациклины в настоящее время утрачивают клиническое значение в связи с появлением большого количества резистентных микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями. Тем не менее, применение доксициклина рекомендовано при нетяжелых воспалительных заболеваниях органов малого таза, а в некоторых странах (Швеция, Германия) он рассматривается как препарат первого ряда при внебольничной пневмонии. 
     Макролиды в лечении респираторных инфекций рассматриваются как препараты «второй линии», поскольку резистентность S. pneumonia может достигать 30-50%. Помимо инфекций дыхательных путей, применение макролидов (джозамицин) рекомендовано при уретритах, вагинитах и цервицитах. Основными нежелательными реакциями при применении макролидов являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, а также удлинение интервала QT. Единственным из полусинтетических макролидов, отнесенным к категории безопасности «В» при беременности, является азитромицин. 
     Фторхинолоны наряду с цефалоспоринами рекомендованы к применению при инфекциях мочевыводящих путей. Тем не менее, некоторые рекомендации предлагают рассматривать фторхинолоны в качестве препаратов второго ряда в терапии острого цистита, отдавая предпочтение другим антибактериальным средствам. Характерными побочными эффектами фторхинолонов являются поражения костно-мышечной системы  и удлинение интервала QT.
     Фосфомицин – производное фосфоновой кислоты, относящееся согласно АТХ-классификации к подгруппе «Прочие антибактериальные препараты». Фосфомицин активен в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий и является препаратом выбора в терапии внебольничных инфекций мочевыводящих путей. 
     Таким образом, антибактериальные препараты для системного использования представлены разнообразными по структуре и свойствам лекарственными препаратами, позволяющими проводить эффективное лечение инфекционных заболеваний, встречающихся в амбулаторной практике. Тем не менее, в некоторых случаях вопрос о целесообразности применения конкретных препаратов остается спорным. Кроме того, терапия инфекционных заболеваний требует обязательного учета индивидуальных особенностей пациента и местных особенностей возбудителей инфекций, что требует от врача высокого уровня осведомленности об антибиотиках.

1.2 Аспекты формирования показателей качества таблеток
     Таблетки – это дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального имплантационного или парентерального применения (ГФ XI).
     Благодаря наличию ряда положительных качеств (портативность, возможность точного дозирования, удобство применения, хранения, транспортировки и др.) таблетки являются наиболее распространенной лекарственной формой промышленного производства.
     Контроль качества таблеток включает следующие испытания:
     1. контроль маркировки;
     2. контроль упаковки;
     3. контроль формы и внешнего вида таблеток;
     4. определение средней массы и отклонений в массе отдельных таблеток;
     5. определение прочности таблеток на истирание;
     6. определение распадаемости таблеток;
     7. испытание «Растворение»;
     8. испытание однородности дозирования;
     9. определение талька и аэросила;
     10. микробиологическая чистота;
     11. испытание на подлинность действующих веществ;
     12. испытание на чистоту;
     13. определение содержания каждого из действующих веществ.
     Объем испытаний таблеток достаточно большой[4].
     Испытание «Растворение» характеризует лекарственную форму с позиции биологической доступности. Другие показатели качества формируются в соответствии с технологией производства таблеток. Они свидетельствуют о соблюдении норм и правил на отдельных стадиях производственного процесса, таких как:
     1. подготовка и отвешивание лекарственных и вспомогательных веществ;
     2. смешивание компонентов, входящих в состав таблеток;
     3. гранулирование;
     4. дозирование и прессование;
     5. упаковка;
     6. маркировка.
     Нормативными документами (НД), регламентирующими качество таблетированных лекарственных препаратов отечественного производства, являются фармакопейные статьи предприятия (ФСП). Некоторые испытания унифицированы и изложены в общих фармакопейных статьях (ОФС):
     1. ОФС «Таблетки»;
     2. ОФС 42 0003-04 «Растворение»;
     3. ОФС 42-0067-07 «Микробиологическая чистота»[7].



     1.2 Контроль качества таблеток

     Одним из основных условий промышленного производства таблеток является соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными показателями, которые подразделяются на следующие группы:
     1. органолептические;
     2. физические;
     3. химические;
     4. бактериологические;
     5. биологические.
     Определение качества таблеток начинается с оценки их внешнего вида (органолептических свойств), на которые влияют следующие факторы:
     1. условия прессования;
     2. адгезионные и когезионные свойства таблетируемой массы, ее влажность;
      3. гранулометрический состав;
     4. поверхность и точность пресс-инструмента;
     5. способ покрытия и др.
     К физическим показателям качества относятся геометрические (форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение толщины таблетки к ее диаметру и т.д.) и собственные физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида – окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металлических включений и т.д.).
     К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т.д.
     К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бактериями непатогенного характера с содержанием не более установленного количества[1,3].
     Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям по следующим показателям:
     1. органолептические свойства;
     2. механическая прочность;
     3. распадаемость;
      4. растворение;
     5. средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток;
     6. содержание лекарственных веществ в таблетках;
     7. однородность дозирования;
     8. определение талька, аэросила.
     Некоторые дополнительные требования по качеству таблеток изложены в частных фармакопейных статьях [2,5,6].
     Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТ64-072-89, а также цвет и разделительную риску. При этом на таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски:
     1. выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц порошка);
     2. углубление (лунки, выкрошенные части таблеток);
     3. грязь или пыль на таблетках;
     4. мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное изменение цвета);
     5. сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение толщины);
     6. слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение разрушенными поверхностями);
     7. крошение;
      8. деформация (нарушение округлости формы);
     9. царапины (нанесение риски – царапины по поверхности таблеток);
     10. дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна, различной толщины, смещена по отношению к ядру).
      Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет – равномерным, если в частных статьях нет других указаний [5].
     Наиболее правильным способом определения распадаемости таблеток явилось бы наблюдение их поведения в человеческом желудке путем получения рентгенснимков. Однако, при массовом производстве таблеток это затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне организма человеческа.
     Согласно ГФ ХI для определения распадаемости таблеток используется метод и прибор, предложенные американскими учеными Штолем и Гершбергом (рисунок 1.2). 
     
     

Рисунок 1.2 - Прибор типа 545-АК-1
     
      Преимуществом этого метода является стандартизация условий проверки, постоянная амплитуда качаний, частота циклов 28-32 в мин., удаление частиц распавшейся таблетки, постоянство температуры, регламентация размеров частиц, возможность проверки одновременно 5-6 таблеток, механизация определения.
     Недостаток метода заключается в необходимости визуального наблюдения с целью установления момента окончательного распадания таблеток.
     Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека» (ФРГ). Отличается этот прибор устройством, производящим автоматическое прекращение колебания корзинки в момент полного распадания таблетки. Одновременно автоматически останавливаются часы и фиксируется время распадания.
     Нормы распадаемости таблеток:
     1. обычные таблетки – 15 мин.;
      2. таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке – не более 30 мин. (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л, а после промывания водой должны распадаться не более, чем за 1 час в щелочном растворе натрия гидрокарбоната;
     3. сублингвальные таблетки – вода, 30 мин.;
      4. таблетки для приготовления растворов – вода, 5 мин.;
      5. таблетки пролонгированного действия – по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях;
      6. таблетки вагинальные – молочнокислая среда, не более 10 мин [8].
     Определение механической прочности таблеток проводят на приборах, одни из которых позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие – на истирание (рисунок 1.3). 
     
     

Рисунок 1.3 - Прибор ХНИХФИ для определения прочности таблеток
     
     Объективную оценку механических свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.
     Показатель прочности таблеток рассчитывается по формуле:
     
     ,                                                            (1.1)     

где   К – показатель прочности, МПа;
     Р – разрушающая нагрузка, H;
     d – диаметр таблетки по центру, мм;
     h – высота таблетки по центру, мм.
     Показатель прочности должен быть 0,45-1,2 МПа.
     Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:
     
     ,                                                          (1.2)
     
  где qm – механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, МПа;
     Pr – разрушающие усилие, H;
     Kф – коэффициент формы;
     h – высота таблетки, мм;
     d – диаметр таблетки, мм.
     Механическая прочность характеризуется также степенью истираемости таблеток. Истираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспортировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на приборе барабанного типа – фриабиляторе 545-Р-АК-8 (рисунок 3).
     
     
     
     
     
Рисунок 1.4 - Фриабилятор типа 545-Р-АК-8
     
     Прочность таблеток на истирание в процентах вычисляют по формуле:   
     
     ,                                                       (1.3)
     
где, Рнач., Ркон. – масса таблеток до и после истирания, соответственно, г.
     Форма таблеток не должна изменяться в процессе истирания. Прочность на истирание должна быть не менее 97%. Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток прочность на истирание не определяется [10].
     Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.
     Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». При этом анализируется количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).
     Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г, отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:
     1. для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%;
     2. массой более 0,1г и менее 0,3 г ±7,5%;
     3. массой 0,3 и более ±5%;
     4. масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.
     Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое [9,11].
     Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях.
     Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, прокрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук. В каждой из 10 таблетокопределяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблетокне должно превышать более чем ±15% от среднего [13].
     Таблетки, получаемые методом прессования, имеют разную форму,размеры и массу. Наиболее распространенной является круглая форма.
     Такая форма таблеток удобна для изготовления, упаковки и применения.
     Иногда таблеткам для предотвращения подделок придают оригинальную форму, например, квадратную или прямоугольную с округленными углами с крестообразной насечкой и гравировкой.
     Поэтому при оценке качества в первую очередь обращают внимание на форму таблеток, которая должна соответствовать требованиям,изложенным в ФСП. Контроль формы таблеток проводят на основании осмотра невооруженным глазом. Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Поверхность таблеток должна быть гладкой, однородной. На поверхности могут быть гравировка, надписи и обозначения, указанные в НД конкретного предприятия. Если диаметр таблеток составляет 9 мм и более, то на таблетках должна быть риска (насечка) [12].
     Лекарственные препараты в виде таблеток относятся к дозированным лекарственным формам. Точность дозирования зависит от многих факторов. Дозирование будет точным, если в матрицу таблеточной машины будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зависит, прежде всего, от постоянства объемаматричного гнезда и сыпучести (текучести) таблетируемой массы.
     Известно, что сыпучесть порошков обычно определяется такими свойствами, как форма и размер частиц, распределение их по размеру.
     Сферические частицы обладают лучшей текучестью, чем игольчатые и пластинчатые. Сыпучестью не обладают мелкие порошки лекарственных веществ из-за высокой силы когезии частиц друг другу. Лекарственные вещества часто являются полидисперсными, т.е. состоят из частиц различных размеров. При таблетировании такие вещества расслаиваются, что вызывает изменение массы таблеток.
     Из вышесказанного следует, что большая часть лекарственных веществ перед таблетированием требует предварительной подготовки, которая заключается в выравнивании формы и размеров частиц, увеличении размера мелких частиц до оптимальной величины. Для этой цели используют различные вспомогательные вещества и технологические приемы, например, зернение (гранулирование) материала. Однако практически невозможно добиться идеальной однородности таблетируемого материала по форме и размеру частиц. Это обстоятельство вызывает колебания в массе таблеток, которые строго нормируются.
     Для контроля точности дозирования вводится такой показатель, как средняя масса и отклонение в массе отдельных таблеток. Средняя масса наиболее точно отражает массу одной таблетки. Ее определяют в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки» в выборке из 20 таблеток.
     Таблетки взвешивают с точностью до 0,001 г на аналитических весах и полученный результат делят на число таблеток в выборке. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г и сравнивают со средней массой. Колебания в массе отдельных таблеток допускаются в пределах + 5% – + 10% в зависимости от массы таблеток.
     Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы,превышающие указанные в ОФС пределы, но не более чем в 2 раза.
     Придаваемая таблеткам форма должна быть устойчивой в течение всего срока годности таблетированных лекарственных препаратов.
     Поэтому таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. Возникающие повреждения приводят к ухудшению внешнего вида таблеток и нарушению дозировки лекарственных веществ [15].
     Для придания таблеткам прочности в таблетируемую массу вводят вспомогательные вещества, которые способствуют связыванию частиц.
     Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным: превышение их приводит к излишней твердости таблеток, а при недостаткене достигается требуемая прочность.
      В связи с данным обстоятельством возникает необходимость в контроле механической прочности таблеток посредством определения такого показателя качества, как прочность таблеток на истирание.
     Известны различные приборы и методики для определения прочности таблеток. ГФ рекомендует использовать для этой цели барабанный истиратель. Сущность испытания заключается в истирании таблеток при вращении барабана. Если таблетки непрочные, то они крошатся или раскалываются. В результате утрачивается форма, придаваемая таблеткам, что категорически не допускается нормативнымдокументом. Таблетки могут истираться с образованием пылевых частиц, ноформа таблеток должна оставаться прежней. Испытанию одновременно подвергаются 10 таблеток. Потеря в массе таблеток после истирания допускается в пределах 3%, а прочность таблеток. 
     Таблетки должны быть прочными, но в то же время они должны распадаться в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительнымисоками для высвобождения из формы действующего вещества. От времении характера распадаемости таблетки зависит действие лекарственного вещества. Таблетки должны распадаться в короткий промежуток времени стем, чтобы обеспечить быстрое высвобождение лекарственного вещества,большую скорость его растворения и диффузии к поверхности всасывания.
     Для достижения требуемой распадаемости в таблетируемую массу вводят разрыхляющие вспомогательные вещества. Однако распадаемостьтаблеток зависит также и от количества связывающих вспомогательныхвеществ и величины давления прессования. Превышение количества связывающих веществ, чрезмерное давление ухудшают распадаемость таблеток.
     Плохая распадаемость может быть причиной задержки или снижения терапевтического действия препарата, или его кумуляции в организме.
     Нераспадающиеся таблетки могут проходить желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), не оказывая терапевтического действия на организм. Поэтому тест на распадаемость является одной из основных характеристик качества таблеток. Время распадаемости указывается в ФСП. При отсутствии указания таблетки должны распадаться, согласно ОФС «Таблетки», в течение не более 15 минут.
     Распадаемость таблеток определяют на лабораторном идентификаторе, основной частью которого является сборная корзинка из6 стеклянных трубок. Испытание проводят в выборке из 18 таблеток в условиях, приближенных к внутренней среде организма. Корзинку с 6 таблетками погружают в сосуд вместимостью 1 л, наполненный водой стемпературой 37°С+2°С. Включают прибор на время, соответствующее времени распадаемости таблеток, при этом корзинка с таблеткамисовершает возвратно-поступательные движения с определенной частотой.
     В процессе испытания спрессованные таблетки превращаются в рыхлую массу, частицы которой проходят через сетку с отверстиями определенного размера. По завершении испытания на сетке корзинки не должно быть частиц, что свидетельствует о полной распадаемоститаблеток. Если 1 или 2 таблетки не распались, то испытание проводят с 12 оставшимися таблетками. Не менее 16 из 18 отобранных таблеток должны полностью распасться [14].
      Таблетки – это сложные по составу лекарственные средства, включающие действующие и разнообразные вспомогательные вещества.
     Вспомогательные вещества, как было отмечено выше, придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, необходимую прочность и распадаемость таблеток. Кроме того, вспомогательные вещества выполняютважную биологическую роль. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять характер действия, влияя на процессы всасывания, распределения и элиминации лекарственных веществ.
     Обладая определенными физико-химическими свойствами, вспомогательные вещества могут вступать и в химические взаимодействияс действующими веществами или способствовать их деструкции, а некоторые из них могут оказывать побочное действие на организм. Поэтомувыбор вспомогательных веществ в каждом конкретном случае должен бытьнаучно обоснован. Причем, используемые в производстве таблеток вспомогательные вещества должны быть разрешены к применению в медицинской практике.
     В нормативных документах на таблетированные лекарственные препараты обязательно приводится перечень используемых вспомогательных веществ и их количество. Из всех вспомогательных веществ определяется содержание лишь талька и аэросила, оказывающихраздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ. Методика определения данных вспомогательных веществ гравиметрическим методом унифицирована и изложена в ОФС «Таблетки». Количество талька не должно превышать 3%, а аэросила - 10% от массы таблеток.
     Содержание других вспомогательных веществ оценивают косвенно по такому показателю, как средняя масса таблетки.
     В ходе анализа таблеток для обеспечения правильной дозировкиустанавливается подлинность и определяется содержание каждого из действующих веществ в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук).
     Однако усредненный показатель количественного определения не является объективным для лекарственных препаратов с низкой дозировкой действующего вещества. Высокая биологическая активностьмногих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения от дозы могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности.
     В тех случаях, когда лекарственные вещества входят в состав таблетки в небольшой дозировке, используются наполнители (разбавители)для придания таблетке определенной массы. Причем, наполнители могутпревышать количество действующего вещества в 100 и более раз. В такихслучаях возникает опасность неравномерного распределения лекарственного вещества в таблеточной массе, что может привести к значительной вариации содержания действующего вещества в отдельных таблетках, хотя среднее его значение может оставаться в пределахфармакопейных требований.
     Вследствие этого таблетки, содержащие лекарственные вещества в количестве 0,05 г и менее, подвергаются дополнительному испытанию наоднородность дозирования. От испытуемой серии таблеток отбирают 30штук. В каждой из 10 таблеток определяют количество лекарственного вещества аналитическим методом, указанным в НД частного характера.
     Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества не должны превышать нормы, установленной в ОФС «Таблетки». Если у 2 таблеток из10 отклонение не соответствует норме, то количественное определение лекарственного вещества проводят в каждой из 20 оставшихся таблеток.
     Помимо испытаний на подлинность и содержание действующих веществ, таблетированные лекарственные препараты подвергаютсяиспытанию на чистоту. Как правило, в таблетках нормируют специфические примеси, образующиеся в процессе технологии таблеток или попадающие в лекарственные препараты из исходных фармацевтических субстанций [8].
     Обязательно контролируется содержание высокотоксичных примесей. Количество таких примесей ограничивают пределами, не превышающими их содержание в исходных субстанциях. Лабильные лекарственные вещества могут подвергаться деструкции в процессе технологии таблеток на стадиях влажной грануляции, сушки и прессования.
     Для таких лекарственных препаратов допускается более высокое содержание специфических примесей, чем в исходных субстанциях.
     Например, в таблетках ацетилсалициловой кислоты наличие примеси салициловой кислоты регламентируется в количестве не более 0,25%, а висходной субстанции – не более 0,05%. В любом случае количество допустимой примеси в таблетках не должно влиять на фармакологические свойства действующего вещества и оказывать неблагоприятное воздействиена организм.
     В процессе производства, транспортировки и хранения таблетки могут подвергаться контаминации патогенными и непатогенными микроорганизмами. Микробная контаминация снижает терапевтическую ценность лекарственных препаратов, а такие микроорганизмы, как кишечная палочка, золотистый стафилококк, сальмонелла, синегнойная палочка могут стать причиной возникновения кишечных и других инфекций.
     Наличие вышеуказанных микроорганизмов недопустимо, обнаружение их в лекарственных препаратах свидетельствует о грубом нарушении санитарно-гигиенических правил.
     Поэтому таблетированные лекарственные препараты подвергаются испытанию на микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
     Лекарственные препараты в форме таблеток имеют достаточно длительный срок хранения – 2 года и более. Впроцессе хранения действующие и вспомогательные вещества таблеток могут разрушаться под воздействием факторов окружающей среды. Во избежание этого подбирается оптимальная упаковка, обеспечивающая качество таблеток при хранении. Наиболее широко применяется контурная ячейковая упаковка из полимерного материала. С целью исключения механического воздействия на таблетки контурные упаковки помещают в картонные коробки [14].
     Важное значение имеет также маркировка лекарственной формы, так как она включает информацию о предприятии- производителе, название препарата и содержаниедействующего вещества, способ применения, регистрационный номер, номер серии, срок годности, штриховой код и другие дополнительные обозначения, защищающие лекарственные препараты от фальсификации.
     Таким образом, в комплекс испытаний качества таблетированных лекарственных препаратов обязательно включается контроль внешнего вида таблеток. Изменение цвета таблеток, появление постороннего запаха будут свидетельствовать о нарушении стабильности лекарственного вещества и накоплении продуктов разложения. Кроме того, контролю на соответствие требованиям НД частного характера (ФСП) подлежат также срок годности лекарственного препарата, его упаковка и маркировка [5].
     
     1.4Методы исследования качества лекарственных средств

     В соответствии с ГФ XI методы исследования лекарственных средств подразделяются на физические, физико-химические и химические.
     Физические методы. Включают методы определение температуры плавления, затвердевания, плотности (для жидких веществ), показателя преломления (рефрактометрия), оптического вращения (поляриметрия) и др.
     Физико-химические методы. Их можно разделить на 3 основным группы: электрохимические (полярография, потенциометрия), хромато- графически.......................