Главная / Образцы дипломных работ

Синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов

Внимание: Акция! Курсовая работа, Реферат или Отчет по практике за 10 рублей!
Только в текущем месяце у Вас есть шанс получить курсовую работу, реферат или отчет по практике за 10 рублей по вашим требованиям и методичке!
Все, что необходимо - это закрепить заявку (внести аванс) за консультацию по написанию предстоящей дипломной работе, ВКР или магистерской диссертации.
Нет ничего страшного, если дипломная работа, магистерская диссертация или диплом ВКР будет защищаться не в этом году.
Вы можете оформить заявку в рамках акции уже сегодня и как только получите задание на дипломную работу, сообщить нам об этом. Оплаченная сумма будет заморожена на необходимый вам период.
В бланке заказа в поле "Дополнительная информация" следует указать "Курсовая, реферат или отчет за 10 рублей"
Не упустите шанс сэкономить несколько тысяч рублей!
Подробности у специалистов нашей компании.

Код работы:	W003929
Тема:	Синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов

Содержание

МИНОБРНАУКИ РОССИИ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Самарский государственный технический университет»
Факультет химико-технологический
Кафедра органической химии
ДОПУСТИТЬ К ЗАЩИТЕ

Заведующий кафедрой____________Климочкин Ю.Н.
(подпись)
«____»_________________2017г.
Выпускная квалификационная работа
Студентки IV- ХТ- 4 Жердевой Татьяны Андреевны
Вид работы: дипломная работа бакалавра
Тема: «Синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов»
Нормоконтролер____________________________________________Ивлева Е.А.
Руководитель работы____________________________ассистент Лашманова Е.А.
Студент__________________________________________________ Жердева Т.А.

Самара 2017 г.

РЕФЕРАТ

ВКР 46 с., 31 источник.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА – ТИАЗОЛО[3,2-а]ПИРИМИДИНЫ, ФЛУОРЕСЦЕИН, ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИНТИОНЫ, БЕНЗИЛИДЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, РЕАКЦИЯ БИДЖИНЕЛЛИ, РЕАКЦИЯ РАЙМЕРА-ТИМАНА, КОНДЕНСАЦИЯ КНЁВЕНАГЕЛЯ.
Объекты исследования: флуоресцеиновые производные тиазоло[3,2-а]пиримидинов.
Задачи работы: выбрать оптимальные методы получения исходных соединений, проанализировать литературные данные и осуществить синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов, идентифицировать строение и свойства полученных соединений физико-химическими методами.
Методы проведения работы: при проведении работы использовались экспериментальные методы, в том числе общепринятые для органической химии: синтетические; аналитические и хроматографические методы; физико-химические методы анализа: ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия.
Результаты работы: осуществлены оптимальные методы получения флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ, а также для структурной модификации лекарственных средств.
Рекомендации по использованию: использование разработанных методов синтеза в научно-исследовательской работе студентов и в учебном процессе.
Область применения – органический синтез, синтез биологически активных соединений.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
4
1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
6

1.1 Синтез тиазоло[3,2-a]пиримидинов
6

1.2 Обзор биологической активности тиазоло[3,2-a]пирмидинов
11

1.3 Синтез флуоресцеиновых производных
15
2
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
24
3
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
31

3.1 Реактивы и оборудование
3.2 Синтез соединений
ВЫВОДЫ
31
31
38

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
39

ВВЕДЕНИЕ

Создание новых эффективных лекарственных препаратов является приоритетным направлением в современной фармацевтической индустрии. Одной из развивающихся отраслей в данной области является поиск средств, близких по структуре к пиримидинам. Как известно, пиримидиновые основания являются структурными единицами нуклеиновых кислот, пиримидиновое ядро входит в состав витамина B1, различных синтетических лекарственных средств (барбитуратов), и химиотерапевтических препаратов, таких как ламивудин, фторурацил, цидофовир [1].
Среди большого многообразия производных пиримидина наибольший интерес представляют тиазоло[3,2-a]пиримидины. Вот уже на протяжении многих лет соединения данного класса рассматриваются, как потенциальные биологически активные вещества, в первую очередь, это связано с их широким спектром фармакологического действия. Например, показано, что тиазоло[3,2-a]пиримидины проявляют противоопухолевую (1.1), противогрибковую (1.2) и противовоспалительную (1.3) активности. Также стоит отметить, что они способны оказывать антистрессовое влияние и повышать иммунобиологические защитные силы организма [2].

Помимо всего прочего тиазоло[3,2-а]пиримидины являются прекрасными антиоксидантами (1.4) [3].

Благодаря своим полезным свойствам производные тиазоло[3,2-а]пиримидинов нашли широкое применение в медицине, их основными преимуществами являются низкая токсичность, высокая синтетическая доступность и эффективность действия.
Таким образом, разработка новых методов синтеза разнообразных функционально-замещённых производных тиазоло[3,2-а]пиримидинов является актуальным и перспективным направлением исследований.
Цель работы: синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов.
Для достижения поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:
1. Выбор оптимальных методов получения исходных соединений;
2. Анализ литературных данных и синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов;
3. Идентификация полученных соединений физико-химическими методами.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синтез тиазоло[3,2-a]пиримидинов

Одним из наиболее распространенных способов получения тиазоло[3,2-a]пиримидинов являются реакции конденсации тетрагидропиримидин-2-тионов, полученных по реакции Биджинелли, с эфирами галогенкарбоновых кислот или их производными. В результате такого взаимодействия возможна циклизация как по атому N-1, так и по атому N-3 пиримидинового цикла. В большинстве случаев циклизация проходит по атому N-3 с образованием 5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидинов (1.6). Реакция протекает при нагревании в отсутствии растворителя [4].

R = OEt, Me; R1 = H, 2-OH, 2-Cl, 2-NO2, 4-OMe.
Желаемые продукты можно получить взаимодействием пиримидинтиона (1.5) с броммалоновым эфиром, и 3-бромпентандионом-2,4. В реакции с броммалоновым эфиром образуется смесь диастереомерных диэтиловых эфиров 7-метил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-2,6-дикарбоновой кислоты (1.7). Реакция с 3-бромпентандионом-2,4 приводит к этиловому эфиру 3,7-диметил-5-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (1.8), образующемуся в результате отщепления ацетильной группы, которое, вероятно, катализируется выделяющимся в ходе реакции бромистым водородом (1.5) [4].

Тиазоло[3,2-a]пиримидин (1.10) также получают взаимодействием тетрагидропиримидин-2-тиона (1.9) с хлоруксусной кислотой в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия.

В литературе описан способ получения 5-фенил-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоксилата (1.11) трехкомпонентной конденсацией 2-амино-1,3-тиазола, бензальдегида и этилацетоацетата (в соотношении реагентов 1:2:1) предполагалось, что в результате такого взаимодействия in situ образуется оксоциклогександикарбоксилат, который затем при взаимодействии с аминотиазолом приведет к образованию целевого тиазолохиназолина.
Однако, при кипячении реагентов в растворе изопропилового спирта, наблюдалось сильное осмоление. При ультразвуковой активации в мягких условиях вместо ожидаемого тиазолохиназолина был получен тиазоло[3,2-а]пиримидин с выходом 41% [5].

Альтернативным способом получения тиазоло[3,2-а]пиримидина является конденсация 2-аминотиазола с этиловым эфиром этоксиметилиденацетоуксусной кислоты. Эквимольные количества компонентов кипятят в спиртовом растворе, что приводит к образованию этилового эфира 2-тиазолилиминометилиденацетоуксусной кислоты (1.10) с хорошим выходом. Дальнейшее действие на соединение (1.12) разбавленного раствора кислоты, приводит к образованию 6-ацетил-5H-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она (1.13) [6].

Другим способом получения тиазоло[3,2-a]пиримидина является алкилирование 5-циано-6-этил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидина (1.14) 3-хлорацетилацетоном. Реакцию ведут при комнатной температуре, в среде этилового спирта, в присутствии гидроксида калия, при этом промежуточный продукт: 3-тио(5-циано-6-этил-3,4-дигидро-4-оксопиримидин-2-ил)пентан-2,4-диона образуется (1.15) с почти количественным выходом. Дальнейшее кипячение в системе уксусный ангидрид/пиридин сопровождается циклизацией промежуточного продукта и в итоге приводит к производному тиазоло[3,2-a]пиримидина (1.16) [7].

В литературе описан синтез необычных цвиттер-ионных гетероциклических систем (1.17) конденсацией 5-формил-6-хлорурацилов с бензолсульфонатом 4-амино-5-метилтио-5-фенилтиазония в присутствии хлорокиси фосфора [8].

R= Alk, Ar,
Конденсированная система тиазоло[3,2-a]пиримидина, содержащая мостиковый атом азота, может быть синтезирована в присутствии трехкратного избытка щелочи алкилированием 2-тиобарбитуровой кислоты фенацилбромидом. В результате реакции образуется производное (1.18), которое, в свою очередь, циклизуется в серной кислоте в 3-фенилтиазоло[3,2-а]-7-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-пиримидин-5-он (1.19). После перекристаллизации из метанола продукт (1.19) присоединяет молекулу растворителя, превращаясь в систему с пергидропиримидиновым фрагментом (1.20).

При взаимодействии производного (1.21) с серной кислотой, было осуществлено одновременное замыкание тиазольного и дигидропиранового циклов, что привело к получению новой трициклической системы 3,7-дифенил-6,7-дигидро-5Н-8-окса-1-тиа-3а,9-диаза-циклопента[b]нафтален-4-она (1.22) с высоким выходом.

Тиазолопиримидин (1.23) может быть получен в одну стадию алкилированием тиобарбитуровой кислоты 1,2-дигалогенэтаном, в присутствии избытка щелочи [9].

Hal= Br, Cl.
Ряд тиазоло[3,2-a]пиримидинов был синтезирован в две стадии, реакцией замещенных 2-аминотиазолов с производными этоксиметилиденмалоновой кислоты, применяя в качестве катализатора реагент Итона (P2O5 в растворе CH3SO3H). Реакция протекает быстро и при низкой температуре, что делает данную процедуру получения тиазоло[3,2-а]пиримидинов особенно привлекательной по сравнению с более традиционными методами [10].

1.2. Обзор биологической активности тиазоло[3,2-а]пиримидинов
Производные тиазоло[3,2-а]пиримидинов являются предметом химических и биологических исследований, в связи со своими интересными фармакологическими свойствами. Многие из них проявляют противовоспалительную активность ,например, 5-(4-хлорфенил)-2-(4-фторбензилиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты-(4-фторфенил)амид (1.25) и 2-(4-хлорбензилиден)-5-(4-фторфенил)-7-метил-3-oксo-2,3-дигидро-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоновой кислоты-(4-фторофенил)амид (1.26) [11].

1.25 1.26
R=F; R1=Cl R=Br; R1=OCH3
Ряд производных тиазоло[3,2-а]пиримидинов, полученных из цитразиновой кислоты, обладают противопаркинсонической активностью сопоставимой с препаратами Valdecoxib и Benzotropin. Из всех синтезированных тиазолопиримидинов, 7-[(2-хлор-6-этоксипиридин-4-ил)-2-(фенилметилен)-5-(2-тиенил)-2,3-дигидро-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (1.27) показал самое мощное действие против болезни Паркинсона [12].

1.27

Фторированные производные тиазоло[3,2-а]пиримидинов (1.28) проявляют противоопухолевую активность [13].

Ряд замещенных тиазоло[3,2-а]пиримидинов были синтезированы с использованием 1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этанона в качестве исходного соединения. Все полученные соединения оценивали на противовирусную активность в отношении вируса HSV-1. Таким образом, было установлено, что многие синтезированные соединения обладают сильным противовирусным действием, сравнимым с препаратом Ацикловир. Соединение 5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-7-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2H-тиазоло[3,2-а]пиримидин-3,6-(5Н,7Н) (1.29) проявило 90%-ное ингибирование, показав при этом самые высокие результаты [14].

Также тиазоло[3,2-а]пиримидины используют в качестве антипсихотических препаратов, например, соединение (1.30). Антипсихотики - психотропные препараты, предназначенные для лечения психотических расстройств. Тривиальное название – нейролептики. Основным свойством антипсихотиков является способность влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения и агрессивность) [15].

R1= 2-Br-4-i-Pr-C6H5.
R= морфолино, N(C6H5)2.
X=O,S.
Многие производные тиазоло[3,2-а]пиримидинов проявляют противомикробную активность. Так соединение (1.31) оказывает максимум действия против золотистого стафилококка [16]. Микробы, как известно, вызывают ряд различных заболеваний, такие как пневмония, брюшной тиф, малярия, а также и некоторые серьезные виды заболевания, как, например, туберкулез, сифилис и СПИД.

Тиазоло[3,2-а]пиримидины в последнее время все чаще привлекают внимание химиков в отношении исследования их в качестве антиоксидантов. Антиоксиданты - это агенты, которые нейтрализуют свободные радикалы, удаляя активные формы кислорода. Играют важную роль в предотвращении различных окислительных заболеваний, таких как сердечно сосудистые и аутоиммунные. Так, 7-метил-5-(3,4,5-триметоксифенил)-3,5-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1.32) показал более высокие результаты в оценке антиоксидантной активности по сравнению с аскорбиновой кислотой [17].

Арилиден-4- (4'-метоксифенил) -5 -(3,4-диметилфениламино) карбонил-6-фенил-4,7-дигидротиазоло[3,2-а]пиримидин-3-он (1.32) оценивали на антибактериальную активность. Было показано, что соединение умеренно активно в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Действие препарата сравнимо с антибиотиком ампициллином [18].

Помимо этого, соединение (1.33) оказывает противогрибковую активность, значительно превышающую действие препаратов Greseofulvin и Nystatin.
Тиазоло[3,2-а]пиримидины эффективны и в качестве противотуберкулезных средств[19].

1.34 а-с
34а: R= м-NH2, R1= SO3H, R2=H;
34b: R= п-NH2, R1= SO3H, R2=H;
34с: R= m-NH2, R1=CH3O, R2= SO3H.
Принимая во внимание широкий спектр фармакологической активности наряду с высоким профилем лекарственной безопасности производных тиазоло[3,2-а]пиримидинов, данная группа веществ, в настоящее время, рассматривается, как основа для синтеза новых биологически активных соединений, что направлено на расширение арсенала лекарственных средств данной химической группы.

1.2 Синтез производных флуоресцеина

Флуоресцеин и его производные находят широкое применение в различных областях науки, в частности, в аналитической химии, биохимии и медицине. Производные флуоресцеина применяются, главным образом. в качестве флуоресцентных метчиков. С их помощью исследуют подземные воды, а также используют в биологических исследованиях для определения антигенов и антител [20].
Сам флуоресцеин относится к группе триарилметановых (ксантеновых красителей). Вещество обладает ярко-зелёной флуоресценцией, в связи с чем используется во многих отраслях промышленности. Интересно отметить, что благодаря своему яркому цвету он применяется для спасения потерпевших в результате катастрофы в открытом море: большое пятно интенсивно окрашенной воды легко привлекает внимание спасателей.
Флуоресцеин (1.35) получают по реакциии Фриделя-Крафтса, непосредственным взаимодействием фталевого ангидрида с резорцином в присутствии хлорида цинка. Также вместо ZnCl2 можно использовать метансульфоновую кислоту, данная замена позволяет добиться более высоких выходов в более мягких условиях [21].

Механизм данной реакции может быть представлен следующей последовательностью превращений:

В настоящее время флуоресцеин является одним из наиболее широко используемых ксантеновых флуорофоров в современных биохимических и медицинских исследованиях.
Основным способом получения различных функционально-замещённых производных флуоресцеина является конденсация замещенных фенолов с замещенным фталевым ангидридом, в присутствии минеральных кислот или кислот Льюиса [22].

В литературе описан способ получения 4-(5)-(бромметил)-3,6– дибензоилфлуоресцеина (1.39), который используется в качестве маркера нуклеозидов.

На фенольные гидроксильные группы красителя (1.37) предпочтительна постановка защитных групп перед бромированием метильной группы. Таким образом, продукт (1.37) превращают в бензоильное производное (1.38) с выходом 85%. Селективное бромирование по боковой цепи с помощью N-бромсукцинимида (NBS) дает краситель (1.39) с довольно высоким выходом.
Одними из важнейших представителей ряда производных флуоресцеина является так называемые родамины (1.40), соединения широко применяется в качестве лазерных красителей, меченых агентов и биологических зондов.
Получают их сплавлением аминофенолов с фталевым ангидридом, используя в качестве катализатора хлорид цинка.

В литературе описан удобный способ получения дисульфированных производных флуоресцеина реакцией электрофильного замещения. Дисульфирование проводили в олеуме (30% SO3 в H2SO4) и нагревали в течение 8 часов при 100°C. Выход продукта составил 40%.

Большой интерес среди производных флуоресцеина представляет его моноальдегид (1.42). Получают его реакцией электрофильного замещения, посредством введения в молекулу флуоресцеина альдегидной группы в условиях реакции Раймера-Тимана. Выход продукта составляет 31% [23].

Дальнейшее нагревание карбальдегида (1.42) с трифенилфосфоранилиденом ацетальдегида в хлороформе приводит к образованию ???-мононенасыщенного флуоресцеинового альдегида (1.43).

В настоящее время флуоресцеиновый альдегид активно используется в качестве биологического зонда для оптического обнаружения аминокислот, в частности, цистеина и гомоцистеина.
Гомоцистеин является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, способствует возникновению остеопороза. У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
Низкое содержание цистеина в организме приводит к повреждению печени, потерям жировой и мышечной тканей.
Ученые разработали простой и легкодоступный метод, позволяющий обнаружить данные аминокислоты, путем их взаимодействия с флуоресцеиновым альдегидом, при pH=9.5 в буферном растворе бикарбоната натрия, при этом наблюдается изменение окраски цвета от желтого к оранжевому. Сдвиг максимума поглощения составил от 480-500 нм [24].

На основе моноальдегида (1.42) был осуществлен эффективный и практичный путь синтеза хинолонового гликоконъюгата (1.45) с высоким выходом. Продукт получали трехкомпонентной конденсацией флуоресцеинового альдегида, 1,4-метоксианилина и 2-пропин-1-ил-2,3-ди-О-ацетил-4,6-O-бутилиден-?-D-глюкопиранозида, катализатором служил хлорид меди (CuCl). В качестве растворителя использовали ТГФ [25].

Было установлено, что полученный продукт проявляют умеренную антиоксидантную активность, сравнимую с коммерчески доступным препаратом DPPH.
Учеными были разработаны флюоресцентные красители: 4-карбокси- Pennsylvania Green (1.45) и 4-карбокси-Tokyo Green (1.46) , которые являются мощными инструментами в изучении и развитии клеточной биологии [26].
Получают продукты (1.45) и (1.46) по следующей схеме:

Таким образом, из коммерчески доступных красителей (1.45а) и (1.46а) были получены новые флоурофоры: 4-карбокси-Pennsylvania Green (1.45) и 4-карбокси-Tokyo Green (1.46). Первоначально на продукты (1.45a) и (1.46a) была осуществлена постановка защитных групп с использованием MEM-Cl и NaH, дальнейшее взаимодействие с реагентом (1.47) и последующий гидролиз в щелочной среде с использованием LiOH приводит к конечным продуктам реакции с выходом 79%.
Практическое значение также имеют некоторые галогензамещённые флуоресцеина, например, эозины.
Эозин - ксантеновый краситель, интенсивно - розового цвета. Применяют его как индикатор в аналитической химии, а также в качестве красителя белков при электрофорезе в полиакриламидном геле (окрашивает белки в розовый цвет).
Получают эозин (1.48) непосредственным действием брома на флуоресцеин [27].

Таким образом, флуоресцеин и его производные будучи веществами с широким спектром биологического действия, представляют из себя весьма ценные продукты, поэтому разработка новых методов получения соединений данного ряда, а также их предшественников является важной задачей органического синтеза.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основной целью работы является синтез флуоресцеиновых производных тиазоло[3,2-a]пиримидинов (2.12-2.16), который, в свою очередь, основан на реакции конденсации молекулы моноальдегида флуоресцеина с разнообразными функционально-замещенными тиазоло[3,2-a]пиримидинами.
Исходными соединениями для получения желаемых продуктов выступают: тиазоло[3,2-a]пиримидины (2.6-2.10) и флуоресцеиновый альдегид (2.11). Тиазоло[3,2-a]пиримидины, используемые в реакции в качестве метиленовой компоненты, получают взаимодействием соответствующих 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов (2.1-2.5), полученных трехкомпонентной конденсацией Биджинели, с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты. В свою очередь, флуоресцеиновый альдегид (карбонильная компонента) получают непосредственным формилированием молекулы флуоресцеина в условиях реакции Раймера-Тимана. Наиболее оптимальный путь синтеза конечных продуктов (2.12-2.16) представлен на схемах (2.1-2.4).
Стадия 1:

Схема 2.1
Стадия 2:

Схема 2.2
Стадия 3:

Схема 2.3
Стадия 4:
Схема 2.4
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионы (2.1-2.5) получают трехкомпонентной конденсацией Биджинелли, в которой исходными реагентами являются:1,3-дикарбонильное соединение, ароматический альдегид и тиомочевина.
Механизм данной реакции заключается в нуклеофильном присоединении тиомочевины к альдегиду с образованием N-(1-гидроксибензил)тиомочевины (a). В присутствии кислоты происходит дегидратация интермедиата, что приводит к смещению равновесия в сторону реакционноспособного N-карбамоилиминиевого иона. Далее 1,3-дикарбонильное соединение взаимодействует (вероятнее всего, в виде енольного таутомера ) с катионом (b) с образованием интермедиата (c) , который затем циклизуется в соединение Биджинелли. Образование 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов (2.1-2.5) доказывается наличием в ИК спектре полосы поглощения валентных колебаний N-H cвязи в области 3323 (2.1), 3282 (2.2), 3290 см-1 (2.3), а так же карбонильной группы в области 1666 (2.1) ,1693 (2.2), 1606 см-1 (2.3).
Механизм реакции:
1. Нуклеофильное присоединение ароматического альдегида к тиомочевине:

2. Дегидратация интермедиата:

3. Взаимодейтвие 1,3-дикарбонильного соединения с катионом (b):

4. Циклизация интермедиата:

Алкилирование 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов (2.1-2.5) проводили этиловым эфиром хлоруксусной кислоты. В результате нуклеофильного замещения галогена образуются продукты алкилирования (d), дальнейшее нагревание которых приводит к циклизации и образованию 5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (2.6-2.10) с выходами 37-44%. Образование 5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов подтверждается исчезновением пиков N-H групп, к тому же присутствие полос поглощения (? С=О) 1761 (2.6), 1766 (2.7), 1762 см-1 (2.8) группы тиазольного цикла также свидетельствует о образование 5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов.
Механизм реакции:
1. Нуклеофильное замещение галогена:

2. Циклизация промежуточного продукта с образованием гидрохлоридов тиазоло[3,2-a]пиримидинов, с последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реактивы и оборудование
ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu IRAffinity-1. Спектры ЯМР 1H и 13C (400 и 100 МГц соответственно) и DEPT-135, зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM-ECX400. Химические сдвиги сигналов приведены в шкале ? в м. д., J в Гц. Температуры плавления определены капиллярным методом на приборе SRS OptiMelt. Для колоночной хроматографии использовали силикагель Silica 60, диаметр зерна 0.063 – 0.2 мм. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Silufol UV-254, проявление в УФ свете и парах йода.
3.2 Синтез соединений

Синтез 6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона (3.1)

В колбу помещали тиомочевину в количестве 5 г (0,065 моль) , при перемешивании и охлаждении добавляли 2,3 мл (0,043 моль) серной кислоты, затем приливали 5,4 мл (0,043 моль) ацетоуксусного эфира и 4,4 мл (0,043 моль) бензальдегида. Смесь нагревали на масляной бане при 65оС в течение 2 часов. Реакционную массу охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из этилового спирта. Сушили на воздухе. Выход продукта: 4,8 г (41%). (Т.пл. 202-204 оС, т.пл. (лит.) 204-206 оС [28]). ИК спектр (см-1) : 3323 (? N-H), 1666 (? С=О), 778 (? C-H(Ar)).
Синтез: 5-бензоил-6-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона (3.2)

В колбу помещали бензальдегид в количестве 0,25 мл (0,002 моль) 0,23 г (0,003 моль) тиомочевины и 0,4 г (0,002 моль) 1,3-дикетона, смесь нагревали на масляной бане при 100-110оС в течение 3-4 часов. Реакционную массу промывали этилацетатом и водой. Перекристаллизовывали из ДМСО/H2O. Сушили на воздухе. Выход продукта: 0,370 г (56%). (Т.пл. 225-227 оС, .т.пл.(лит) 225-227 оС [28]). ИК спектр (см-1): 3282 (? N-H), 2993 (? C-H),1693 (? С=О), 1573 (? С-С(Ar)), 771 (?C-H(Ar)).
Синтез: 5-ацетил-6-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона (3.3)

К 5 мл (0,095 моль) ацетонитрила добавляли 9,65 мл (0,095 моль) бензальдегида и 10,83 г (0,14 моль) тиомочевины, 9,69 мл (0,095 моль) ацетилацетона и каталитическое количество молекулярного йода. Смесь кипятили 6-8 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Сушили на воздухе. Выход продукта: 12 г (52%). ( Т.пл. 230-231 оС, т.пл. (лит) 215 оС [29]). ИК спектр (см-1): 3290, 3194 (? N-H), 1606 (? С=О) 1575 (? С-С (Ph)), 756 (? C-H(Ar)).
Синтез 7-метил-3-оксо-5-фенил-6-этоксикарбонил-2,3-дигидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидина (3.4)

Смесь 4,8 г (0,017 моль) 6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона и 9 мл (0,075 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты нагревали в течение 30 минут на масляной бане при температуре 110оС. К полученной суспензии добавляли 9 мл этилацетата. Выпавший осадок отфильтровывали. Сушили на воздухе.
К раствору полученной соли в хлороформе добавляли 5%-ный раствор гидроксида натрия в воде, перемешивали до обесцвечивания органического слоя, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Выход продукта: 2,2 г (37%). (Т.пл. 190-192оС, т.пл. (лит.) 192-193 оС [4]). ИК спектр (см-1): 1761 (? С=О), 1708 (? С=О) 1519 (? С-С(Ar), 704 (? C-H(Ar)).
Синтез 6-бензоил-7-метил-5-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она (3.5)

Смесь 0,60 мл (0,0055 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты и 5-бензоил-6-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тиона в количестве 0,370 г (0,0011 моль) нагревали на масляной бане при температуре 110оС в течение 30 минут. К полученной суспензии добавляли 0,60 мл этилацетата. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.
К раствору полученной соли в хлороформе добавляли 5%-ный раствор гидроксида натрия в воде, перемешивали до обесцвечивания органического слоя, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Выход продукта: 0,230 г (58%), (Т.пл. 191-193оС, т.пл. (лит.) 187-189оС [29]). ИК спектр (см-1): 1766 (? С=О), 1735 (? С=О), 1570 (? С=С), 698 (?C-H(Ar)).
Синтез 6-ацетил-7-метил-5-фенил-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она (3.6)

Смесь 2.0 г (8.0 ммоль) 1-(6-метил-4-фенил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)этанона и 4 мл (4.0 ммоль) этилхлорацетата помещали в колбу и нагревали на масляной бане 30 мин. до 110 оС. Затем охлаждали, добавляли 4 мл этилацетата, фильтровали и промывали этилацетатом.
К раствору полученной соли в хлороформе добавляли 5%-ный раствор гидроксида натрия в воде, перемешивали до обесцвечивания органического слоя, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Выход продукта: 1.0 г (44%), Т.пл. 214-216 оС, т. пл. (лит.) 210-212 оС [30]). ИК спектр (см-1): 1762 (? С=О), 1654 (? С=О), 1550 (? С-С(Ar)), 783 (? C-H(Ar)).
Синтез флуоресцеинового альдегида (3.7)

Смесь 5 г (0,15 моль) флуоресцеина в 6 мл (0,15 моль) метанола нагревали до 55оС при постоянном перемешивании, осторожно добавляли 20 г (0,5 моль) 50% раствора NaOH, 4,84 мл (0,06 моль) хлороформа и 0,06 г (0,00022 моль) бензо-18-краун-6. Реакционную смесь нагревали при постоянной температуре в течение 6 часов, после чего осторожно нейтрализовали 5М раствором HCl до выпадения осадка. Осадок пропускали через силикагель, в качестве элюента использовали хлористый метилен и этилацетат в соотношении (10:1). Выход продукта: 2,5 г (11,5%). Т.пл. 238-241оС. ИК спектр (см-1): 2950 (? О-H), 3352 (? О-H),1722 (? С=О), 1651 (? С=О), 1633 (? С=О), 1591 (? С-С(Ar)), 690 (? C-H(Ar)).
Синтез 7-метил-5-фенил-6-этоксикарбонил-2-???-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она (3.8)

К смеси 0,2 г (0,63ммоль) 7-метил-5-фенил-6-этоксикарбонил-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она в 6 мл этилового спирта добавляли 0,22 г (0,63ммоль), флуоресцеинового альдегида и 0,05 г (0,63 ммоль) ацетата аммония. Реакционную смесь кипятили в течение 4-5 часов, после чего упаривали досуха, полученный осадок пропускали через силикагель, в качестве элюента использовали хлороформ и этиловый спирт. Перекристаллизовывали из бензола. Выход продукта: 0,18 г (44%). (Т.пл.273-277оС). ИК спектр: 3054 (? О-H), 2710 (? О-H), 1701 (? С=О), 1210 (? С-О), 1728 (? С=О), 1633 (? С=О), 1487 (? С-С(Ar), 694 (? C-H(Ar)).
Синтез 7-метил-5-фенил-6-бензоил -2-???-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она (3.9)

К смеси 0,170 г (0,45 ммоль) 7-метил-5-фенил-6-бензоил-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она в 5 мл этилового спирта добавляли 0,175 г (0,45 ммоль) флуоресцеинового альдегида, и 0,035 г (0,45 ммоль) ацетата аммония. Реакционную смесь кипятили в течение 4-5 часов, после чего упаривали досуха, полученный осадок пропускали через силикагель, в качестве элюента использовали хлороформ и этиловый спирт. Перекристаллизовывали из бензола. Выход продукта: 0,13 г (42%). (Т.пл.240-244оС). ИК спектр (см-1): 2991(? О-H), 1762 (? С=О), 1718 (? С=О), 1595 (? С-С(Ar), 678 (? C-H(Ar)).
Синтез 7-метил-5-фенил-6-ацетил -2-???-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она (3.10)

К смеси 0,170 г (0,59 ммоль) 7-метил-5-фенил-6-ацетил-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-3(2Н)-она в 5 мл этилового спирта добавляли мл 0,21 г (0,59 ммоль) флуоресцеинового альдегида, и 0,045 г (0,59 ммоль) ацетата аммония. Реакционную смесь кипятили в течение 4-5 часов, после чего упаривали досуха, полученный осадок пропускали через силикагель, в качестве элюента использовали хлороформ и этиловый спирт. Перекристаллизовывали из бензола. Выход продукта: 0,17 г (46%). (Т.пл. 210-213.5оС). ИК спектр (см-1): 3064 (? О-H), 2927 (? О-H), 1722 (? С=О), 1633 (? С=О), 1593 (? С=О) 1556 (? С-С(Ar), 696 (? C-H(Ar)).

ВЫВОДЫ

1. Трехкомпонентной конденсацией Биджинелли получены 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионы.
2. Осуществлены оптимальные методы получения 5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов.
3. Проведен синтез флуоресцеинового альдегида.
4. Исследовано взаимодействие 5H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов с флуоресцеиновым альдегидом и показано, что в результате реакции образуются флуоресцеиновые производные тиазоло[3,2-a]пиримидинов.
5. Строение и чистота синтезированных веществ подтверждены сравнением температур плавления с литературными данными, а также методами ЯМР, ИК и УФ-спектроскопии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Вдовина С. В., Мамедов В. А. Новые возможности классической реакции Биджинелли // Успехи Химии. - 2008. V. 77. № 12. -P. 1091-1101.
2. Kashyap S. J., Sharma P. K., Garg V. K., Dudhe R., Kumar N. Review on synthesis and various biological potential of thiazolopyrimidine derivatives // J. Adv.Scient.Res. - 2011. V. 2. № 3. - P. 18-24.
3. Александрова Л. А. Новые 5-модифицированные пиримидиновые нуклеозиды – ингибиторы роста микробактерий // Acta natura. – 2010. V. 2. № 1. – C. 115–118.
4. Ширяев А. К., Барановская Н. С., Ерёмин М. С.. Синтез 5Н-тиазоло[3,2-a]пиримидинов // ХГС. – 2012. №10. – С. 1662-1667.
5. . Kulakov I. V.. Synthesis of new thiazolopyrimidines proceeding from 4-aryl-substituted 3,4-dihydropyrimidine-2(1Н)-thiones // Russ.J.Org. Chem.- 2009. V. 45.№ 8 – P. 1262?1263.
6. Abdel-GawadS. M., El-GabyM. S. A., GhorabM. M. Synthesis and antifungal activity of novelpyrano[2,3:4,5]thiazolo[2,3-b]quinazolines, pyrido[2,3:4,5]thiazolo[2,3-b]quinazolinesandpyrazolo[2,3:4,5]thiazolo[2,3-b]quinazolines // Farmaco. – 2000. V. 55. – P. 287-292.
7. Youssef M. M., MobarakKh. M.,.......................

Для получения полной версии работы нажмите на кнопку "Узнать цену"

Узнать цену

Каталог работ

Похожие работы: