Фармакологическая регуляция адаптивных процессов организма.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
16
1.1.	Фармакологическая регуляция адаптивных процессов организма
16
1.2.	Адаптогены природного происхождения
36
1.2.1. Растительные адаптогены
43
1.2.2. Адаптогены животного происхождения
47
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
51
ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ АПИЛАКA.
57
3.1.	Общая характеристика апилакa
57
3.2.	Исследование спектра адаптогенного действия апилакa
60
3.2.1. Адаптогенная aктивность  апилакa на фоне функционального покоя
60
3.2.1.a. Влияниe апилакa на реакцию организма животных к воздействию интенсивных физических нагрузок
60
3.2.1.b. Влияниe апилакa на толерантность животных к гипоксии
66
3.2.1.c. Влияниe апилакa на устойчивость к рентгеновскому облучению
68
3.2.1.d. Влияниe апилакa на устойчивость к интоксикации ксенобиотиками
70
3.2.1.e. Влияниe апилакa на устойчивость при иммобилизационном стрессе
72
3.2.1. f.	Влияниe апилакa на течение асептического воспаления
74
3.2.1. g.	Влияниe апилакa на устойчивость при гипертермии
75
3.2.2.	 	Исследование адаптогенной активности апилакa на измененном реактивном фоне организма
77
3.2.2.a.	Влияниe апилакa на физическую выносливость на фоне гиподинамии
77
3.2.2.b. Влияниe апилакa на физическую выносливость на фоне 
дозированных физических нагрузок
79
3.2.2.c.	Влияниe апилакa на устойчивость к гипертермии на фоне многократных физических нагрузок
82
3.3. Исследование некоторых аспектов механизма защитного действия апилакa
85
3.3.1.	Влияниe апилакa на биологические мембраны
85
3.3.2.	Влияниe апилакa на состояние антиокислительной системы организма
87
3.3.3.	Влияниe апилакa на процессы энергообеспечения
89
3.3.4.	Влияниe апилакa на процессы синтеза белка и углеводов
91
ГЛАВА 4. АДАПТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА «ПОЛИФИТОТОН».
94
4.1.	Общая характеристика многокомпонентного растительного адаптогенного средства «Полифитотон»
94
4.2.	Исследование спектра адаптогенного действия «Полифитотона»
102
4.2.1. Влияниe «Полифитотона» на физическую выносливость
102
4.2.2. Антигипоксическое действие «Полифитотона»
107
4.2.3.	Влияниe «Полифитотона» на устойчивость к интоксикации тетрахлорметаном
111
4.2.4.	Изучение мембраностабилизирующей активности «Полифитотона»
113
4.2.4.a. Влияниe «Полифитотона» на гемолиз эритроцитов
113
4.2.4.b. Влияниe «Полифитотона» на кинетику Fe2+-индуцированной хемилюминесценции
115
4.2.5.	Анаболическая aктивность  «Полифитотона»
117
4.3.	Исследование фармакотерапевтической эффективности «Полифитотона»
120
4.3.1. Фармакотерапевтическая эффeктивность «Полифитотона» при интенсивных физических нагрузках
120
4.3.2. Фармакотерапевтическая aктивность «Полифитотона» при иммуносупрессии азатиоприном
125
4.3.3.	Фармакотерапевтическая  эффeктивность  «Полифитотона» при иммобилизационном стрессе
129
ГЛАВА 5. АДАПТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ РАСТИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА «АДАПТОН-6»
132
5.1.	Общая характеристика растительного адаптогенного средства «Адаптон-6»
132
5.2.	Исследование адаптогенной активности «Адаптона-6»
141
5.2.1. Влияниe на общую физическую выносливость
141
5.2.2. Влияниe на статическую выносливость
143
5.2.3.	Влияниe на устойчивость к гипоксии
145
5.2.3.a. Влияниe "Адаптона-6" на жизнеспособность в условиях моделирования гипобарической гипоксии
146
5.2.3.b.	Влияниe на устойчивость к гемической гипоксии
147
5.2.3.c.	Влияниe на устойчивость к гиперкапнической гипоксии
148
5.2.3.d.	Изучение жизнеспособности при острой гистотоксической гипоксии
149
5.2.4.	Влияниe на устойчивость к иммобилизационному стрессу
151
5.3.	Исследование фармакотерапевтической эффективности «Адаптон-6»
153
5.3.1. Эффeктивность  «Адаптона-6» при интенсивных физических нагрузках
153
5.3.2.	Фармакотерапевтическая эффeктивность  при токсическом повреждении печени
157
5.3.3.	Профилактическая эффeктивность  при иммобилизационном стрессе
162
5.3.4.	Фармакотерапевтическая эффeктивность  "Адаптона-6" при иммуносупрессивном состоянии
169
5.4. Исследование молекулярно-клеточных механизмов действия «Адаптона-6»
172
5.4.1. Влияниe «Адаптона-6» на восприимчивость тканей к действию флогогенных агентов
172
5.4.1.a. Влияниe на течение альтерации и регенерации
172
5.4.1.b. Влияниe на фазу экссудации процесса воспаления
173
5.4.1.c. Противовоспалительная aктивность  «Адаптона-6» при остром перитоните
174
5.4.2.	Мембраностабилизирующая aктивность  «Адаптон-6»
177
5.4.3.	Изучение антирадикальной активности «Адаптона-6»
179
5.4.3.a. Антирадикальная aктивность  «Адаптона-6» по отношению к супероксидным анион-радакалам
179
5.4.3.b. Антирадикальная aктивность  «Адаптона-6» по отношению к NO-радикалам
180
5.4.3.c. Антирадикальная aктивность  по отношению к радикалам ABTS•+
181
5.4.3.d. Определение железоcвязывающей активности «Адаптона-6»
182
5.4.3.e.	Влияниe «Адаптона-6» на скорость накопления ТБК-активных продуктов
183
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ОПТИМИЗАЦИИ АДАПТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ОРГАНИЗМА
185
6.1.	О роли печени в организме человека 
185
6.2.	Разработка способа оптимизации адаптивных процессов организма в эксперименте 
194
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
206
ВЫВОДЫ
216
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

ЛИТЕРАТУРА
217
ПРИЛОЖЕНИЕ
265


ВВЕДЕНИЕ
     Актуальность темы. В современном мире, стремительно несущемся на результатах научно-технического прогресса, человеку определенно неуспевающему в своем онтогенетическом развитии за результатами научной мысли становится необходимым иметь средства и возможности нормально жить и работать в условиях воздействия природных и техногенных экстремальных факторов. Поэтому кардинальное изменение социально-экономической ситуации в современном обществе позволило исследователям медико-биологического направления возобновить (продолжить) исследование и поиск регуляции механизмов адаптации среднестатистического индивидуума при стрессе. В рамках всемирно признанной общебиологической теории Г. Селье стресс трактуется как генерализованная реакция физиологического и эмоционального напряжения, возникающая при действии факторов, требующих от организма максимальной мобилизации адаптивных возможностей со значительным увеличением диапазона повседневных нагрузок (Агаджанян, Баевский, 2006; Крыжановский, 2006; Mastorakos et al., 2006; McEwen, 2007).
     Подвергаясь различным антропогенным воздействиям, современный человек в большинстве своем не в состоянии преодолеть перегрузки и адаптироваться к изменившимся условиям существования, что приводит к повсеместному распространению так называемых «болезней цивилизации» (Разумов, 2004; Weisberg, 2009; Глазачев, 2006). Так, к абсолютно здоровым, в России можно отнести только 7-8% населения (Григорьев, 2008). При этом и заболеваемость и смертность населения в трудоспособном возрасте за последние 10 лет увеличились на 30% (Виленский, 2008).
     В связи с этим поиск возможностей повышения резистентности организма человека к действию стресс-факторов является важной социальной задачей современной науки и практики. Ведущая роль в решении данной проблемы принадлежит разработке и внедрению в практику гуманитарной медицины новых адаптогенных средств, преимущественно растительного, животного и минерального происхождения (Яременко, 2008). В этом плане особый интерес представляет арсенал традиционных восточных медицинских систем, располагающий достаточным количеством средств с тонизирующими и адаптогенными свойствами, называемые, в частности, в тибетских медицинских трактатах «жудлэны», рецептурные прописи которых приведены в их первоисточниках: «Чжуд-ши: Канон тибетской медицины» (2001), «Кунпан-дудзи: Большой рецептурный справочник Агинского дацана» (2008) и др. Отличительными особенностями прописей из тибетско-монгольских источников является их традиционная многокомпонентность, которая обеспечивает одновременное корригирующее влияние на задействованные органы и системы организма человека при той или иной болезни; содержание комплекса действенных биологически активных веществ, тропных к эндогенным соединениям человека; безвредность и безопасность при длительном применении; многоуровневое регулирующее действие на системы организма, благодаря   которому они оказывают не только лечебное влияние на организм, но и способствуют повышению его неспецифической резистентности (Дагвацэрэн, 1995).
     С учетом опыта традиционной медицины Востока в нашей стране были внедрены адаптогенные средства большей частью природного происхождения: препараты женьшеня, левзеи, элеутерококка, аралии, золотого корня, рантарин, пантокрин, а также рантакрин (Николаев, Бальхаев, Цыренжапова и др., 2002). Под руководством академика, доктора медицинских наук Ц. Хайдава в практику здравоохранения Монголии внедрен эффективный адаптогенный препарат из рододендрона Адамса ("дендронизид"), который получил широкое распространение. Продолжается разработка новых адаптогенных средств из анналов традиционной монгольской медицины – «топацин», «эквиман», «астрамон» (Дагвацэрэн, Варламова, 2003, 2007).
     Несмотря на используемые в настоящее время адаптогенные средства, существует настоятельная необходимость, с учетом современных требований проведения исследований, поиска новейших природных адаптогенов из местных экологически чистых, экономически выгодных и вместе с тем широко распространенных видов ресурсообеспеченного растительного и животного сырья.
     Таким образом, дальнейший поиск адаптогенов природного происхождения, оценка их фармакологической активности, совершенствование лекарственных форм, разработка технологий их применения в клиническoй практике являются актуальными задачами медицинскoй и фармацевтической науки.
     Целью исследования явилось определение спектра адаптогенной активности и фармакотерапевтической эффективности новых природных адаптогенов: апилака, «Полифитотона» и «Адаптона-6» при экспериментальных стресс-индуцированных повреждениях, а также оценка механизмов адаптогенного действия.
     Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
     определить спектр адаптогенных свойств указанных средств;
     оценить фармакотерапевтическую эффективность полученных лекарственных средств;
     выявить молекулярно-биологические механизмы действия природных адаптогенов;
     разработать технологию оптимизации адаптивных процессов организма.
     Научная новизна. Рабoта представляет собой систематическое фармакологическое исследование новых адаптогенных средств растительного и животного происхождения; изучены основные фармакологические свойства полученных лекарственных препаратов и особенности их фармакотерапевтического действия; установлены механизмы действия указанных средств на разных уровнях организации.
     Обнаружены новые фармакологические свойства апилака, заключающиеся в способности повышать неспецифическую резистентность организма. Установлен спектр адаптогенного действия апилака при экстремальных (вредных) воздействиях различной природы: максимальных физических нагрузках, гипоксии, рентгеновском облучении, иммобилизационном стрессе и интоксикации ксенобиотиками. Установлено, что апилак в экспериментально-терапевтических дозах 400 мг/кг оптимизирует энергетические процессы в клетках при активных физических нагрузках, способствуя переводу процесса ресинтеза макроэргических соединений на экономически выгодный для организма уровень. Также апилак оказывает анаболическое действие, стимулируя синтез белка в тканях способствующий накоплению энергетических ресурсов в организме.
     Выявлено, что важнейшим молекулярно-клеточным механизмом действия апилака как адаптогена является его способность тормозить реакцию переокисления липидов (ПОЛ), стимулировать эндогенную антиокислительную систему защиты организма и тем самым укреплять структуры мембран клеток при стрессе.
     Фитосредство «Полифитотон» в дозе 3,0 мл/кг обладает выраженной адаптогенной эффективностью при экстремальных воздействиях разного происхождения: динамических и статических физических нагрузках; гипобарической, гистотоксической и гемической гипоксии; интоксикации тетрахлорметаном. Молекулярно-клеточный механизм мембранопротекторного действия «Полифитотона» связан с купированием оксидативного стресса, обусловленного как торможением свободно-радикальных процессов, так и повышением уровня эндогенной антиокислительной защиты организма на фоне вредных воздействий. Наряду с этим «Полифитотон» стимулирует процессы синтеза белковых соединений, а также способствует усилению катаболизма, обеспечивая на более высоком уровне энергообеспеченность структур, контролирующих адаптивные реакции организма.
     Установлено, что «Адаптон-6» в экспериментально-терапевтических дозах (50-150 мг/кг) повышает неспецифическую сопротивляемость организма лабораторных животных к экстремальным факторам различной природы: интенсивным физическим нагрузкам, гипобарической, гиперкапнической, гемической и тканевой гипоксии, иммобилизационному стрессу. Выявлено, что «Адаптон-6» повышает ориентировочно-исследовательскую активность животных, оказывает анксиолитическое и ноотропное действие. Психотропные эффекты фитоэкстракта обусловлены активацией ГАМК-эргической системы. 
     При курсовом введение «Адаптона-6» на фоне иммобилизационного стресса у лабораторных животных комплекс вегетативных проявлений стресс-реакций выражен в меньшей степени, что связано с регулирующим действием препарата на баланс стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма. Показано, что «Адаптон-6» оказывает фармакотерапевтическое влияние на белых крыс при их интоксикации тетрахлорметаном, обеспечивая нормализацию морфофункционального состояния печени животных ва более ранние сроки патологического процесса. Кроме того, «Адаптон-6» обладает существенным иммуномодулирующим потенциалом при иммуносупрессивных состояниях, повышая активность гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа.
     Широкий спектр выявленной адаптогенной активности испытуемых средств связан с формированием под их влиянием состояния неспецифически повышенной резистентности, обусловленной стабилизацией мембранных структур клеток. Механизм мембраностабилизирующего действия многокомпонентных растительных средств связан с ограничением окислительного стресса, обусловленного на молекулярно-клеточном уровне ингибированием процессов перекисного окисления липидов и повышением мощности системы эндогенной антиокислительной защиты организма при экстремальных воздействиях.
     Практическая значимость. Результаты экспериментальных и клинических исследований апилака одобрены Министерством здравоохранения РБ, Республиканским агентством по физической культуре и спорту РБ и используются при подготовке и восстановлении физической работоспособности спортсменов высокой квалификации на факультете физической культуры Бурятского государственного университета. Выявленные новые фармакологические свойства апилака позволяют рекомендовать его для применения в клинической практике в качестве адаптогенного средства.
     Материалы исследований вошли в отчет по доклиническому изучению «Полифитотона», рекомендованного в качестве биологически активной добавки (БАД) для повышения неспецифической резистентности организма, а также включены в методические рекомендации для студентов «Оптимизация адаптивных реакций организма» и используются в учебном процессе ФГБОУ ВО "Бурятский государственный университет Министерства образования и науки РФ. По материалам проведенных исследований получено положительное решение на выдачу патента на изобретение лекарственного средства, обладающего адаптогенной активностью (2005).
     Установленные в результате проведенных исследований адаптогенные свойства средства природного происхождения «Адаптон-6» аргументируют целесообразность его применения в качестве средства, повышающего неспецифическую сопротивляемость организма. Полученные экспериментальные данные послужили основой для разработки, производства и применения нового адаптогенного средства.  В клиническую практику данное средство рекомендовано в качестве биологически активной добавки к пище под названием «Арура-тан №8». Кроме этого, материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Бурятский государственный университет» (акт внедрения от 14 октября 2011г.).
     Основные положения, выносимые на защиту:
     * Исследованные лекарственные средства растительного и животного происхождения обладают широким спектром адаптогенного действия, повышают неспецифическую резистентность организма к действию стрессорных факторов различной природы, благодаря наличию в них комплекса биологически активных веществ (фенольные соединения, сапонины, дубильные вещества и т.д.) 
     * Базисным молекулярно-клеточным механизмом адаптогенного действия природных адаптогенов является их способность ингибировать процессы свободнорадикального окисления (СРО) и тем самым стабилизировать фосфолипидные мембранные структуры клеток, а также повышать энергетический потенциал клеток организма при экстремальных воздействиях различной природы.
     * Природные адаптогены обладают профилактической и фармакотерапевтической эффективностью при интенсивных физических нагрузках, экспериментальном токсическом повреждении печени, иммобилизационном стрессе и иммунодефицитном состоянии.
     * Адаптогенный эффект испытуемых средств обусловлен оптимизацией энергетических процессов в клетках, активацией белкового и углеводного обмена; улучшением трофических процессов в тканях.
     Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов» (Томск, 1997), Региональной конференции «Тибетская медицина: традиции, перспективы, интеграция» (Улан-Удэ, 1997), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998), International association of the traditional medicine physicians «Traditional medicine theoretical and practical aspects» (Ulan-Ude, 1998), Межрегиональной научно-практической конференции (Улан-Удэ, 1999); научно-практической конференции "Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине" (Улан-Удэ, 2001); ежегодной научно-практической конференции Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2001, 2002); юбилейной конференции РОО «Фитотерапевтическое общество» (Москва, 2002); IX Российском Национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2002);  V конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002); X Российском Национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2003); научно-практической конференции "Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине" (Улан-Удэ, 2003); ежегодных научных сессиях Восточно-Сибирского Государственного технологического университета по секции “Химия биологически активных веществ” (Улан-Удэ, 2004); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 10-летию медицинского факультета Бурятского государственного университета (Улан-Удэ, 2009); научно-практической конференции, посвященной 110-летию НУЗ ОКБ на станции Улан-Удэ ОАО «РЖД» (Улан-Удэ, 2010); научно-практической врачебной конференции «Артериальная гипертензия: этиология, клиника, лечение» в НУЗ ОКБ на станции Улан-Удэ ОАО «РЖД» (Улан-Удэ, 2010); 5th International symposium on present situation and future development of Mongolian traditional medicine (Ulaanbaatar, 2011); научно-практической конференции, посвященной 50-летию нейрохирургического отделения РКБ им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ, 2011).
     Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и фитотерапии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Бурятский государственный университет» в соответствии с программой и планом научно-исследовательских работ.



Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.	Фармакологическая регуляция адаптивных процессов организма
     
     Одной из значительных проблем современной биологической и медицинской науки является изучение закономерностей процесса адаптации организма к различным внешним неблагоприятным факторам и принципов коррекции этих процессов. В данное время существует достаточное количество средств, способных стимулировать защитные силы организма и тем самым повышать его работоспособность и устойчивость к неблагоприятным, вредным факторам окружающей среды. В итоге активизируются функциональная активность органов и систем. Указанный эффект может достигаться посредством как стимуляторов, так и тонизирующих веществ. Однако влияние этих групп веществ на состояние клеточного обмена существенно различается.
     Эффект стимуляторов - допингов осуществляется вследствие возбуждения конкретных структур в центральной нервной системе (ЦНС), которые, активируют катаболические процессы распада внутриклеточных субстратов. Эти процессы приводят к истощению энергетических ресурсов организма и не может длительно продолжаться без ущерба для него. Создавшееся состояние сопровождается вынужденной мобилизацией некоторых защитных механизмов. В результате, на фоне повышения физической и (или) умственной работоспособности высока вероятность снижения функциональной активности такой уникальной защитной системы, как иммунная. Влияние этих средств проявляется быстро, но непродолжительно и поскольку данная форма активации сопровождается истощением, ее нельзя считать физиологичной (Бобков, Виноградов, 1982; Сейфула, Анкудинова, Азизов, 1997). Эту группу средств относят к психоаналептикам по классификации Ю.Г. Бобкова, В.М. Виноградова (1982). 
     При использовании тонизирующих средств характерна иная картина. В этих случаях синтез структурных соединений и богатых энергией веществ превалируют над процессами метоболического распада. В результате этого происходит физиологическая активизация всех защитных сил организма. Тонизирующие средства предупреждают нарушение энергетических и биосинтетических процессов в тканях. Эти вещества способны продолжительное время поддерживать постоянство внутренней среды в условиях экстремальных воздействий, что является, согласно современным представлениям, обязательным условием жизнедеятельности здорового организма. 
     Способность этих средств активизировать защитные силы организма и тем самым повышать его устойчивость к экстремальным воздействиям дало основание объединить их в особую группу – адаптогены (Лазарев, 1963; Бобков, Виноградов, 1982).
     Помимо сказаного, по известной классификации Ю.Г. Бобкова, В.М. Виноградова (1982) выделена группа ноотропов и психоэнергизаторов. Эти средства положительно влияют операторскую деятельность и состояние физической работоспособности организма путем оптимизации широкого круга метаболических процессов. При этом восстанавливается нарушенный при максимальных физических нагрузках энергетический баланс. Необходимым условием при применении этих средств является возможность их приема в течение 1-2 недель и более, при отсутствии нарушений ржима сна.
     К этим препаратам приближаются т.н. актопротекторы, которые способны сохранять физическую работоспособность и операторскую деятельность в условиях дефицита кислорода, избытка углекислого газа, высокой температуры среды, повышенного давления и др. В основе действия подобных средств лежит положительное влияние на процессы катаболизма с последующим восстановлением нарушения взаимоотношений других видов клеточного обмена (Бобков, Виноградов, 1982; Варламова, Дагвацэрэн, Хайдав, 2007).
     Следующая группа средств объединяет энергообеспечивающие соединения и субстраты, витамины и коферменты, которые создают условия для более эффективного течения реакций энергетического обмена.
     Данная классификация очень относительна и не без недостатков, но подобный подход дает представление о применяемых в настоящее время современных средствах с целью стимуляции умственной и физической работоспособности. Необходимо добавить, что перечисленные средства предназначены, прежде всего, для применения при снижении адаптивных возможностей организма под действием факторов не соответствующих врожденным и приобретенным свойствам организма (физических, химических, биологических и психоэмоциональных).
     В настоящее время адаптация рассматриваемая как приспособление организма к условиям окружающей среды или к совершающимся изменениям в организме, нашло широкое применение в биологии и медицине. Известна генотипическая адаптация, где на основе наследственной изменчивости, мутаций и естественного отбора в результате сформировались известные сегодня виды животных и растений. Совокупность видовых наследственных признаков явилась исходным пунктом следующей стадии адаптации – фенотипической адаптации, формируемой в ходе онтогенеза, в результате которой организм получает устойчивость к конкретному фактору окружающей среды (или нескольким факторам) и благодаря этому получает возможность благополучно существовать в условиях, которые ранее считались несовместимые с жизнью, выполнять задачи, ранее невыполнимые (Меерсон, 1981). По мнению автора, это определение отражает реальное положение дел в науке об адаптации – адаптологии, где большое разнообразие внешних проявлений адаптации далеко не всегда помогает выяснению общего для самых различных механизмов этого явления. Отсутствие ясности в этой области сдерживает решение ряда прикладных вопросов: управление процессами адаптации больших контингентов людей, попавших в новые условия; адаптация к одновременному действию нескольких факторов; адаптация к действию экстремальных ситуаций, из которых длительное время нельзя уйти, и т.д.
     В развитии фенотипической адаптации прослеживаются два этапа: начальный этап срочной, но несовершенной адаптации и последующий этап совершенной, долговременной адаптации. Долговременный этап адаптации возникает постепенно, в результате длительного или многократного действия на организм экстремальных факторов окружающей среды. 
     При этом необходимо иметь в виду, что состояние стресса различной степени и продолжительности возникает, когда меняющиеся условия среды предъявляют организму определенные требования, ставят перед ним задачи, решение которых требует мобилизации внутренних резервов, напряжения систем регуляции. Таким образом, стресс (или общий адаптационный синдром) (Селье, 1972) – это необходимое звено неспецифической реактивности организма, элемент и этап его адаптации к условиям жизни, т.е. фактор сохранения гомеостаза. Более того, периодическое воздействие на организм агентов умеренной силы и продолжительности, являющихся знакомыми, привычными факторами среды обитания, активирует и тренирует соответствующие функциональные системы организма, обусловливает увеличение числа и работоспособности функциональных единиц клетки, органа, т.е. в конечном счете, повышает адаптационные возможности организма (Виру, 1981; Гаркави, Квакина, Уколова, 1980, 1990; Меерсон, 1981). При встрече организма с экстремальными агентами возникает чрезвычайная ситуация, требующая максимального напряжения не только отдельных органов, непосредственно вовлеченных в реакцию, но и всего организма в целом. Такая ситуация, требующая мобилизации всех резервов, переключения жизнедеятельности основных систем жизнеобеспечения и сопряжения с определенными деструктивными изменениями в биологических системах (так называемая «цена адаптации»), сопутствует разнообразным формам патологии и определяется Г. Селье (1972) как «дистресс». Каждый действующий на организм фактор среды вызывает ответную специфическую реакцию, адекватную силе и качеству раздражения, но в любой момент реакции обязательно присутствует неспецифический компонент, характеризующий состояние напряжения как таковое, степень активации систем поддержания гомеостаза.  Именно этот неспецифический компонент физиологических и патологических реакций организма характеризуется как стресс.
     При таком расширенном толковании этот термин применим не только к организму как целому, независимо от сложности его строения, но и к отдельным его системам, органам, клеткам и даже клеточным органеллам, т.е. имеет общебиологическое значение. Учение о неспецифическом адаптационном синдроме уходит своими корнями в работы Р. Вирхова, который впервые описал «мутное набухание» клеток как стереотипную обратимую реакцию клеток любой природы на самые различные повреждающие воздействия. Это представление было развито в трудах Д.Н. Насонова и В.Я. Александрова (1940), предложивших представление о «паранекрозе» как о проявлении неспецифической денатурации клеточных белков при воздействии самых разнообразных повреждающих агентов. В дальнейшем при паранекрозе были обнаружены такие характерные черты как увеличение проницаемости плазматических мембран, входа (красителей) и выхода веществ из клетки (калия, фосфора, аминокислот, ферментов и т.п.) (Браун, Моженок, 1985; Кондрашова, 1987). Согласно представлениям Д.Н. Насонова и В.Я. Александрова (1952), паранекроз является структурным эквивалентом парабиоза Н.Е. Введенского. Эти термины отражают две стороны – структурную и функциональную одного биологического явления, которое в настоящее время определяется как неспецифический адаптационный синдром клетки (Браун, Моженок, 1985).
     Молекулярный механизм защитного действия стрессовых белков пока недостаточно выяснен. Некоторые из них обладают ферментативной активностью (протеазной, алкогольдегидрогеназной), а также стабилизирующим неспецифическим действием на жизненно важные клеточные структуры клетки (Браун, Моженок, 1985). Значительный вклад в разработку учения о клеточном стрессе был внесен З.М. Баком и П. Александером (1963), которые предложили гипотезу «биохимического шока». Неспецифическая реакция, возникающая под влиянием различных физических и химических факторов, по своей сути носит адаптационный характер, повышая устойчивость клетки. Таким образом, клеточный стресс можно рассматривать как частный случай неспецифического синдрома адаптации и одновременно как его наиболее древнюю форму.
     Последующее развитие учения о стрессе, в которое значительный вклад внесли П.Д. Горизонтов (1981), Ф.З. Меерсон (1981, 1986) и др., сопровождалось существенным уточнением и конкретизацией представления о механизмах стресса, включающих также активацию симпатоадреномедуллярной, холинэргической, тиреоидной, гистамин- и серотонинэргической систем, и т.п. Теория стресса возникла не на пустом месте, фундаментом этого учения явились работы Л.А. Орбели (1949) об адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы, Cannon W. (1929) – о физиологических механизмах эмоций, симпатической нервной системе как главном факторе срочной мобилизации защитных сил организма для восстановления нарушенного равновесия.
     Согласно учению Г. Селье (1972), активация систем нейрогормональной регуляции при стрессе происходит не под прямым влиянием разнообразных агентов среды, а через посредство гипотетического «первичного» медиатора, природа которого была не раскрыта до недавних пор. В настоящее время предполагают, что в качестве такого медиатора могут быть продукты активации свободнорадикального окисления липидов, под влиянием которых происходит возбуждение центров ретикулярной формации, гипоталамуса (Барабой, Брехман и др., 1992). В результате образования избыточного содержания стероидных гормонов, катехоламинов и других биогенных аминов нарушается водно-солевой и микроэлементный обмен, уменьшается энергетический, пластический резерв организма, наступает вторичная активация перекисного окисления липидов, следствием чего являются повышение пассивной проницаемости и нарушение активного трансмембранного переноса ионов и метаболитов, что, в свою очередь, приводит к нарушению функций митохондрий, эндоплазматического ретикулума, биосинтеза макроэргов, нуклеиновых кислот и белков. Указанные нарушения являются причиной функциональных изменений миокарда, сосудистой системы, кроветворения, иммунной системы и снижения неспецифической сопротивляемости организма (Барабой, Брехман и др., 1992).
     Большое биологическое значение имеет скорость включения механизмов срочной адаптации к стрессовым воздействиям. В подавляющем большинстве случаев наблюдается опережающее действие стресс-реализующих механизмов, обеспечивающих выход на уровень повышенной резистентности еще до возникновения прямой опасности, угрозы существованию организма (Панин, 1983), которое стало возможным в итоге эволюционного совершенствования и генетического закрепления неспецифического стрессового механизма аварийной мобилизации защитных сил. В ходе развития учения о стрессе сформировалось представление о существовании двух видов стресс-реакции, которые условно можно назвать «соматическим» («биологическим») и «психическим» (или «психоэмоциональном») стрессом. Соматический стресс возникает в ответ на прямое воздействие экстремального агента на клетки, на организм, его наружные покровы, рецепторный аппарат. Сигналом для мобилизации механизмов резистентности в этом случае является непосредственное воздействие раздражителя (термического, химического, радиационного и т.п.) на мембраны клеток, на покровы тела, вызывающие температурные, тактильные, в особенности болевые ощущения как сигнал повреждения. Этот стресс в главных чертах присущ живым системам, хотя, разумеется, и его механизмы совершенствовались по мере усложнения и повышения организации живых существ.
     Однако стресс-реакция у высокоорганизованных живых существ может возникнуть и без непосредственного контакта со стрессом. У человека наиболее частые стрессовые ситуации связаны с психосоциальными конфликтами, перегрузками, нервно-психическим и психоэмоциональным напряжением, развивающимся под влиянием производственной, урбанизированной среды. Хронические и острые психоэмоциональные стрессы являются одной из важнейших причин и постоянными спутниками наиболее распространенных болезней человека: сердечно-сосудистых, онкологических, воспалительных, эндокринных, нервно-психических (Tappel, 1970; Вальдман и др., 1979; Меерсон, 1981, 1986; Панин, 1983; Соколов, 1985).
     Очевидно, в случаях соматического и психоэмоционального стресса афферентное звено реакции, система запуска ее различаются, хотя последующие звенья цепи, вызванные активацией системы нейрогуморальной регуляции, сходны. Можно полагать лишь, что в механизме умеренного психоэмоционального стресса несколько более важную роль играет гиперфункция симпатоадреномедуллярной системы, гиперсекреция катехоламинов, чем инертная, но продолжительная активация гипатоламо-гипофизо-кортико-адреналовой системы. Таким образом, все состояния, требующие выдержки и выносливости при физическом и умственном напряжении, осуществляются на фоне повышенного выделения норадреналина (Еремина, 1973; Кассиль, 1975; Меерсон, 1986) и потому они должны быть отнесены к стрессовым состояниям.
     Общий синдром адаптации осуществляется теми же физиологическими системами и механизмами, которые обеспечивают постоянство внутренней среды организма (гомеостаз) и приспособление его к меняющимся условиям среды обитания. И если вегетативная нервная система, действующая в тесной взаимосвязи с эндокринной, регулирует, в основном, состоя.......................