Биомаркеры микротромбообразования и тканевой деструкции при миокардиальной ишемии

     ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ  БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ  ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ 
     «ТИХООКЕАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ » МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
     Факультет общественного здоровья
     Кафедра клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии

Май Валерия Александровна
     Биомаркеры микротромбообразования и тканевой деструкции при миокардиальной ишемии
     
Выпускная квалификационная работа 
     по специальности  30.05.01 Медицинская биохимия
















Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Биомаркеры микротромбообразования и тканевой деструкции при миокардиальной ишемии 
1.2 Этиология и патогенез инфаркта миокарда
1.3 Классификация инфаркта миокарда
1.4 Клиническая картина инфаркта миокарда
1.5 Лабораторные критерии инфаркта миокарда
Глава 2.  Контингент, материалы и методы
2.1 Принцип метода определения  уровня креатинкиназы - мв, миоглобина, тропонина I, д-димера,  натрийуретического пептида  иммунофлюоресцентным анализом
2.2 Методы статистическая обработка данных
Глава 3. Практическая часть
Заключение
Выводы 
Список используемых сокращений
Список литературы





Введение
Актуальность
     В Российской Федерации сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти населения в 56,5% случаев, из них около половины приходится на смертность от миокардиальной ишемии. По данным ГНИЦ ПМ РФ, в нашей стране страдают миокардиальной ишемии почти 10 млн. трудоспособного населения. Установлено, что развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) способствуют факторы риска – возраст, пол, дислипидемия, курение, сахарный диабет (СД), гиподинамия и др. Анализ доступных литературных данных по этому вопросу показывает, что уровень традиционных факторов риска ССЗ в России выше, чем в странах Западной Европы. 
     Болезни сердечно-сосудистой системы (ССС) являются наиболее частой причиной смерти среди населения, и для их лечения особое значение имеет «фактор времени» оказания медицинской помощи. Значительного снижения риска этого класса заболеваний можно достичь посредством проведения профилактических мероприятий с охватом широких слоев населения. 
     Ишемия миокарда сохраняет свои позиции одной из ведущих причин сердечно-сосудистой и общей смертности во всем мире. В течение последних двух десятилетий были значительно дополнены представления о механизмах развития ИБС, претерпели существенные изменения подходы к ее лечению. Особенно стремительно идет процесс изменений и дополнение лечебной тактики у лиц с ИБС. (ибс)
Миокардиальная ишемия – патологическое состояние, при котором чем больше факторов риска учитывается, тем точнее можно спрогнозировать течение болезни и провести  более  индивидуальное  пациент-ориентированное лечение(10), характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца (8) 
Течение ишемии миокарда может быть различным. В некоторых случаях болезнь начинается остро, манифестируя острым коронарным синдромом, к которому относят нестабильную стенокардию и острый ИМ. Иногда первым (и последним) проявлением болезни является внезапная сердечная смерть.
Длительная ишемия миокарда приводит к ИМ. Основной причиной является, как правило, атеросклероз коронарных артерий. Прекращение притока крови к миокарду вызывает развитие его некроза.
Диагностика миокардиальной ишемии и ИМ не может основываться только на клинических и инструментальных данных, необходимо проводить и лабораторное исследование биомакеров. В настоящее время нет какого-то определенного биомаркера, который позволяет диагностировать ИМ. Необходимо определять биомаркеры в совокупности и интерпретировать их клинико-диагностическое значение. 
Цель исследования: Определение биомаркеров микротромбообразования и тканевой деструкции при миокардиальной ишемии
Задачи исследования:
1. Ознакомление с литературой.
2. Выбор метода исследования.
3. Значение биомаркера тромбообразования DDIM в развитии тромбообразования.
4. Значение биомаркеров ВNР, СК-МВ, MYO, TNI в развитии деструкции миокарда.
Личный вклад автора
Автором при написании выпускной квалификационной работы самостоятельно проведен анализ отечественной литературы по данной проблеме, работа с медицинской документацией, забор биологического материала и проведено лабораторное иммунофлюорисцентное исследование Triage® Profiler S.O.B. Обработка полученных результатов статистическими методами анализа данных. Написание выпускной  квалификационной работы выполнено автором самостоятельно.



















Глава 1. Обзор литературы
1.1.  Биомаркеры микротромбообразования и тканевой деструкции при миокардиальной ишемии
ИМ – форма ишемической болезни сердца, в основе которой лежит развитие некроза значительного участка миокарда в результате остро возникших нарушений кровотока в одной из крупных коронарных артерий.
Учитывая постоянные воздействия на коронарные артерии вследствие их растяжения и сдавления работающим миокардом, широкий диапазон потребности миокарда в кислороде, кажется удивительным, что тяжелая ишемия миокарда не встречается еще чаще. (22) Но механизмы саморегуляции коронарных артерий, обычно обеспечивают адекватную доставку кислорода к миокарду даже при наличии атеросклеротических бляшек. При расстройстве обычных защитных механизмов может развиться длительная ишемия или ИМ.    
В России ежегодно из 100 тысяч человек от ИМ, примерно у 330 мужчин и 154 женщин  он заканчивается летально. (22) Несмотря не данную статистику, в течении последних трех десятилетий отмечалось постоянное снижение смертности, что было вызвано как лучшим пониманием патофизиологии заболевания ИМ, так и быстрым развитием новых методом лечения.
Как и при других проявлениях коронарной болезни сердца, осложнения ИМ часто связаны с продолжительностью и выраженностью дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, а долгосрочный прогноз в основном зависит от массы некротизированного миокарда. (22) 
Диагностика инфаркта миокарда основывается на:
* Клинической картине и данных анамнеза
* Типичных изменениях ЭКГ – изменения на ЭКГ развиваются в типичной для временной последовательности. 
o Появление зубцов Q шириной более 30 мс и глубиной 2 мм в двух отведениях из: 1) отведениях II, III или aVF; 2) отведениях V1-V6; 3) отведениях I и aVL
o Подъем или депрессия сегмента ST более 1 мм через 20 мс после точки J в двух смежных отведениях.
o Полная блокада левой ножки пучка Гиса 
* Определение кардиоспецифичных макромолекул в сыворотке крови
1.2. Этиология и патогенез инфаркта миокарда
Практически всегда ИМ связан с тромбозом атеросклеротически изменённых коронарных сосудов. Достаточно редко (менее 5% больных) у умерших не обнаруживают изменений в коронарных сосудах. Это позволяет предполагать в этих случаях причинную роль спазма или преходящего тромбоза, что чаше отмечается у больных ИМ молодого возраста (до 35лет) (якушин)
Реже (1-3%) ИМ носит синдромный вариант и отмечается как осложнение других заболеваний:
o Системные васкулиты, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Кавасаки
o Обменные нарушения с поражением интимы коронарных сосудов (амилоидоз, мукополисахаридоз, идиопатический кальциноз коронарных артерий,)
o Эмболии коронарных сосудов (инфекционный эндокардит, пролапс митрального клапана, тромбообразование на имплантированных клапанах)
o Нарушения свертывания крови (полицитемия, ДВС-синдром)
o Резкое несоответствие потребности миокарда в кислороде его поступлению (аортальные пороки, отравления углекислым газом, тиреотоксикоз, длительная артериальная гипотензия);
o Врождённые аномалии коронарных артерий;
o Травмы сердца и коронарных артерий
ИМ — это некроз сердечной мышцы, связанный с нарушениями коронарного кровоснабжения, которое возникает в подавляющем большинстве случаев вследствие атеротромбоза; весьма редкими причинами могут быть спазм артерии, спонтанная диссекция сосуда, эмболия и другие причины, перечисленные в разделе этиологии.
Основополагающим моментом патоморфологии ИМ и всего острого коронарного синдрома (ОКС), свидетельствующим об обострении ишемической болезни сердца (ИБС), является повреждение атеросклеротической бляшки. В повреждении или разрыве атеросклеротической бляшки важное значение принадлежит внезапной активации симпатической нервной системы вследствие гипертонического криза, тахикардии, а также таким факторам риска, как курение и гиперхолестеринемия. Более частое развитие ИМ в ранние утренние часы может быть связано с сочетанием бета-адренергической стимуляции (повышением сосудистого тонуса и артериального давления (АД)), гиперкоагуляции крови и гиперактивности тромбоцитов в это время суток.
На месте разрыва нестабильной атеросклеротической бляшки с большим липидным ядром, богатой воспалительными элементами, тонкой покрышкой происходит образование тромба. Также возможно образование тромба и на дефекте эндотелия (эрозии) коронарной артерии над атеросклеротической бляшкой. Около 75% тромбов, приводящих к развитию ИМ, образуется при нарушении целостности бляшек, сужавших просвет сосуда лишь в небольшой или умеренной степени. Могут отмечаться сопутствующая коронарная вазоконстрикция и микроэмболизация.
  В последнее время, с расширившимися возможностями инструментальной диагностики атеросклероза, отмечают неизменённые участки коронарных сосудов по ангиографическим критериям, в действительности часто и в значительной степени поражённые атеросклерозом. В частности, экстравазальные бляшки могут иметь тонкие фиброзные капсулы с большим липидным ядром, не нарушать просвета сосуда и, тем не менее, осложняться ИМ.
  В коронарных артериях больных с ОКС могут находить несколько повреждённых бляшек. Учитывая высокий риск возникновения повторного тромбоза коронарных артерий, в лечении этих больных локальные методы в области бляшки обязательно должны сочетаться с системными лечебными мероприятиями, направленными на снижение вероятности тромбоза. Тромб и процедуры по его устранению могут быть источником микроэмболий в дистальное сосудистое русло сердца, приводить к образованию мелких очагов некроза и препятствовать восстановлению кровоснабжения миокарда после устранения окклюзии крупной артерии.
  Существенная роль в возникновении нестабильности бляшки и в патогенезе ОКС отводится воспалению, что подтверждают соответствие уровня циркулирующих в крови воспалительных маркёров, таких как С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-6, характер клинического течения и исходов при ИМ.
  В случае тотальной окклюзии крупной коронарной артерии гибель кардиомиоцитов начинается через 15—30 мин, через1 ч погибает около 50% клеток в зоне ишемии, через 3 ч — 80%, а через6 ч — почти 100%. Распространение миокардиального некроза происходит от субэндокардиальных к субэпикардиальным участкам миокарда. На этот процесс оказывают влияние состояние коллатерального кровообращения и уровень потребления миокардом кислорода.
  У 25—30%пациентов, подвергшихся первичному чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), при коронарной ангиографии (КАГ) отсутствует поражение в инфаркт-связанной артерии. В таких случаях можно предполагать произошедший спонтанный эндогенный тромболизис до проведения КАГ.
  Патологоанатомическая идентификация миокардиального некроза производится независимо от изменений в коронарном русле и от анамнеза заболевания. 
  Следует обратить особое внимание, что в отдельных случаях время возникновения острого ИМ по клиническим и ЭКГ критериям может полностью не совпадать с патологоанатомическим временем развития инфаркта миокарда. На ЭКГ все ещё выявляется подъём сегмента ST и изменения зубца Т, кардиальные биомаркёры всё ещё повышены, указывая на недавнее начало ИМ, а патологоанатомически идентифицируется уже заживающая фаза ИМ.
  Острый ИМ характеризуется наличием полиморфонуклеарных лейкоцитов. Если временной интервал от начала ИМ до смерти достаточно короткий, например, 6 ч, количество полиморфонуклеарных лейкоцитов минимальное или они могут отсутствовать.
  Наличие мононуклеарных клеток и фибробластов при отсутствии полиморфонуклеарных лейкоцитов характеризует заживающий инфаркт.
  Заживший инфаркт определяется как рубцовая ткань без клеточной инфильтрации. Полный процесс заживления инфаркта обычно занимает 5-6 недель. Реперфузия может изменить макро- и микроскопические характеристики зоны некроза, в частности — приводить к появлению миоцитов с «контрактильными полосами» и большому количеству внесосудистых эритроцитов.
  Локализация ИМ, как правило, соответствует поражению определённой коронарной артерии. Тромбоз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии приводит к некрозу передней стенки и верхушки левого желудочка (ЛЖ), иногда с вовлечением передней части межжелудочковой перегородки, боковой стенки и сосочковых мышц; тромбоз огибающей ветви левой коронарной артерии — к некрозу нижней и/или боковой стенки ЛЖ, а поражение правой коронарной артерии — к инфаркту нижней локализации, задней части межжелудочковой перегородки, иногда с во влечением миокарда правого желудочка (ПЖ).
  Наконец, ключевым моментом в патоморфологии ИМ является возникновение ремоделирования желудочка, отражающее изменение размеров, формы и толщины Л) (изменение овальной формы полости на шаровидную, острая дилатация, истончение стенки миокарда в области инфаркта и гипертрофия интактного миокарда), следствием чего становится снижение сократительной способности. Наиболее выраженная форма ремоделирования ЛЖ при обширных ИМ связана с образованием аневризмы стенки ЛЖ.
  Процесс ремоделирования может продолжаться еще длительно после формирования постинфарктного рубца и определять прогноз последующего течения постинфарктного периода, в частности возможность развития хронической сердечной недостаточности (ХСН).
1.3. Классификация инфаркта миокарда
Выделяют несколько вариантов классификации ИМ, учитывая разнообразные факторы, особенности его течения, для определения объема лекарственной терапии и оценки прогноза важное значение имеют клиническое течение и степень поражения сердечной мышцы. (7)
По топографии:
o Правожелудочковый
o Левожелудочковый
В соответствии с размерами очагового поражения миокарда выделяют:
o Крупноочаговый
o Мелкоочаговый (20%)
В зависимости от глубины поражения (на основе данных ЭКГ):
o субэндокардиальный – с некрозом миокарда в зоне прилегания к эндокарду
o субэпикардиальный – с некрозом миокарда в зоне прилегания к эпикарду
o трансмуральный – сквозной некроз сердечной мышцы
o интрамуральный – очаг располагается в толще миокарда
По изменениям, фиксируемым на ЭКГ:
o «Q-инфаркт» - формирование патологического зубца Q, иногда желудочкового комплекса QS
o «Не Q-инфаркт» - не сопровождается появлением зубца Q, проявляется отрицательными Т-зубцами
По кратности возникновения:
o Первичный
o Рецидивирующий (развивается в срок 8 недель после первичного возникновения)
o Повторный (развивается спустя 8 недель после предыдущего)
По развитию осложнений:
o Осложненный
o Неосложненный
По наличию и локализации болевого синдрома
o Типичную
o Атипичную
В соответствии с периодом и динамикой:
o Стадия ишемии (острейший период) – характеризуется интенсивным болевым синдромом с локализацией болей в грудной клетке и иррадиацией в левое плечо, ключицу, нижнюю челюсть. Характер болей может быть сжимающим, распирающим, жгучим, давящим, «кинжальный». Болевой приступ протекает волнообразно (то усиливаясь, то ослабевая), продолжается от 30 минут до нескольких часов, иногда и суток. Не купируется приемом нитроглицерина. У пациентов отмечается бледность кожных покровов, холодный липкий пот, акроцианоз, тахикардия, аритмия. На ЭКГ отмечается выраженный подъемом сегмента ST, с обращенной вверх выпуклостью, сливающейся с увеличенным зубцом Т (монофазная кривая). (6)
o Стадия некроза (острый период) – болевой синдром исчезает. Сохранение болей может быть вызвано выраженной степенью ишемии около инфарктной зоны или присоединением перикардита. Развивается лихорадка (длительность и высота температуры при лихорадке зависит от площади некроза). Артериальная гипотензия и признаки сердечной недостаточности сохраняются и нарастают. На ЭКГ сохраняется монофазная кривая и появляется патологический зубец Q, амплитуда зубца R снижается или исчезает полностью. (6)
o Стадия организации (подострый период) - Болевые ощущения отсутствуют, состояние пациента улучшается, нормализуется температура тела. Симптомы острой сердечной недостаточности (ОСН) становятся менее выраженными. Исчезает тахикардия, систолический шум. На ЭКГ возвращение смещенного сегмента ST на изолинию при сохраняющихся патологических зубцах Q или QS, низкоамплитудных зубцах R и отрицательных зубцах Т. (6)
o Стадия рубцевания (постинфарктный период) - клинические проявления отсутствуют, лабораторные и физикальные данные практически без отклонений. На ЭКГ патологические зубцы Q, низкоамплитудные зубцы R, отрицательные зубцы T. (6)
1.4. Осложнения инфаркта миокарда
В основе осложнений ИМ лежит воспаление, механические и электрические нарушения, возникающие в зонах некроза миокарда. Ранние осложнения развиваются из-за наличия самого некроза, осложнения которые развиваются спустя несколько дней или недель, связаны с воспалением или процессами замещения некротической ткани. (22)
Постинфарктная стенокардия и рецидивирующий  ИМ  – отмечается у 20-30% пациентов и отражает неадекватность остаточного коронарного кровотока. Является плохим прогностическим признаком и коррелирует с повышенным риском рецидива инфаркта. Таких пациентов следует немедленно отправлять на коронароангиографию, за которой нередко следует реваскуляризация, то есть чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). У 5-20% больных в течении первых 6 недель ИМ рецидивирует. Рецидив инфаркта может развиться в той же зоне, что и первичный инфаркт (при наличии жизнеспособной ткани) и/или ранее инфарктном сегменте. (22)
Аритмии – нарушения ритма сердца в острую фазу инфаркта достаточно часто встречаются и являются основной причиной смерти. Современные отделения коронарной патологии во многом ориентированы именно на выявление и лечения нарушений ритма, так что аритмическая смертность и госпитализированных больных относительно невысока. (22)
o Фибрилляция желудочков – характеризуется быстрой, беспорядочной электрической активности желудочков. Эпизоды фибрилляции желудочков в первые 48 часов часто связаны с транзиторной электрической нестабильностью и не влияют на долгосрочный прогноз у переживших ее больных. При развитии фибрилляции желудочков в поздние сроки острого ИМ фибрилляция обычно отражает тяжелую дисфункцию левого желудочка и ассоциируется с последующей высокой смертностью. 
o Наджелудочковые нарушения ритма – синусовая брадикардия возникает из-за стимуляции блуждающего нерва или ишемии СА  узла, встречается при нижней локализации инфаркта. Синусовая тахикардия встречается часто и может иметь несколько причин, включая боль, тревожность, застойную сердечную недостаточность, действие лекарственных препаратов (допамина или нитратов) или уменьшение объема циркулирующей крови. Наджелудочковая экстрасистолия и фибрилляция предсердий могут развиваться из-за ишемии предсердий или их растяжения при левожелудочковой недостаточности.
o Нарушение проводимости (АВ  блокада и блокада ножек пучка Гиса) часто развивается в остром периоде ИМ. Причиной может быть ишемия и некроз элементов проводящей системы. Вагусная активность увеличивается вследствие стимуляции афферентных нервных окончаний в зоне воспаления или генерализованной активации вегетативной нервной системы при болевом синдроме.
Дисфункция миокарда
o Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) – острая ишемия приводит к снижению систолической функции и к повышению жесткости его стенки. Все это может привести к появлению симптомов сердечной недостаточности. ЗСН могут провоцировать аритмии и остро развившиеся механические осложнения ИМ. Симптомы декомпенсации включают одышку, хрипы в легких и III тон при аускультации.
o Кардиогенный шок – развивается при ИМ, охватывающем более 40% массы миокарда левого желудочка, и характеризуется резким снижением сердечного выброса и артериальной гипотензией (систолическое АД < 90 мм. рт. ст.) и неадекватной перфузией тканей. При кардиогенном шоке возникает своеобразный порочный круг: 1) гипотензия приводит к снижению коронарной перфузии и усилению ишемического повреждения. 2) снижение ударного объема увеличивает размеры левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Летальность при кардиогенном шоке превышает более 70%.
Инфаркт правого желудочка – у трети больных с инфарктом нижней стенки ЛЖ развивается некроз части ПЖ. Развивающееся вследствие этого снижение сократимости и эластичности ПЖ приводит к появлению симптомов декомпенсации по большому кругу, не соответствующих по выраженности явлениям левожелудочковой недостаточности.
Механические осложнения – обусловлены ишемией и некрозом тканей. (22)
o Разрыв папиллярной мышцы – ишемический некроз и разрыв папиллярной мышцы ЛЖ может быстро привести к летальному исходу из-за остро развившейся тяжелой митральной регургитации. Частичный разрыв, при котором регургитация менее выражена, не всегда заканчивается летально, но может привести к развитию СН  или отека легких. Задне-медиальная папиллярная мышца ЛЖ более подвержена некрозу, чем передне-латеральная, в связи с более частыми нарушениями ее кровоснабжения, это осложнение более типично для нижне-заднего ИМ.
o Разрыв свободной стенки желудочка – в области некроза является не частым, но смертельным осложнением, которое может развиться в первые две недели после ИМ.  Встречается чаще у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. В результате такого разрыва кровотечение в полость перикарда быстро ведет к тампонаде сердца. При неполном разрыве свободной стенки, приоткрытом тромбом, формируется псевдоаневризма сердца.
o Разрыв межжелудочковой перегородки – аналогично разрыву свободной стенки желудочка, за исключением, что патологический поток крови не попадает в перикард. Кровь поступает через дефект перегородки из ЛЖ в ПЖ, что вызывает развитие СН из-за объемной перегрузки малого круга кровообращения. При аускультации выслушивается громкий систолический шум вдоль левого края грудины, отражающий сброс крови через перегородку.
o Истинная аневризма левого желудочка – является поздним осложнением, возникает через несколько недель или месяцев после ИМ. Развивается в тех случаях, когда стенка желудочка под действием фагоцитоза некротических масс ослабляется, но не разрывается, так что при сокращении неповрежденного миокарда этот участок локально выбухает наружу. Сообщение между полость левого желудочка и перикардом отсутствует, поэтому разрыва и тампонады сердца не происходит.
Перикардит – может развиться в раннем постинфарктном периоде, когда некроз и нейтрофильная инфильтрация распространяются на эпи- перикард. Может отмечаться острая боль, лихорадка и шум трения перикарда, который помогает отличить перикард от ишемической боли.
Тромбоэмболии турбулентность и замедленный кровоток в зонах нарушенной сократимости могут провоцировать внутриполостное тромбообразование, особенно при верхушечной локализации инфаркта или при формировании истинной аневризмы. Последующие тромбоэмболии могут приводить к развитию инфарктов других органов.  
1.5. Клиническая картина инфаркта миокарда
Наиболее часто ИМ возникает в промежутке от 6 до 12 часов, что связывают с увеличением активности симпатической нервной системы в эти часы. (внутренние болезни том 1 мухин) Так же ИМ  может быть непосредственно спровоцирован эмоциональным или физическим стрессом, гипоксией, резкими изменениями АД, инфекцией и другими факторами. Имеется определенная сезонность частоты развития ИМ - максимальный пик заболеваемости отмечается в ноябре - марте. (сыркин)

Клиническая картина ИМ разнообразна, что послужило причиной выделения клинических вариантов начала заболевания.
•  Ангинальный вариант (болевой) - типичная форма заболевания, которая проявляется интенсивной давящей или сжимающей болью за грудиной продолжительностью более 30 мин, не купирующейся приемом таблетированных или аэрозольных форм нитроглицерина. Достаточно часто отмечается иррадиация болей в левую половину грудной клетки, челюсть, спину, левую руку. Данный симптомокомплекс встречается у 75-90% больных. Часто болевой синдром сопровождается чувством тревоги, страхом смерти, слабостью, обильным потоотделением.
•  Астматический вариант - заболевание манифестирует появлением одышки или удушья, положением ортопноэ, сердцебиением. Болевой компонент мало выражен или отсутствует. При тщательном опросе больной может отметить, что боль была и предшествовала развитию одышки. Частота развития астматического варианта достигает 10% в старших возрастных группах и при повторных ИМ.
•  Гастралгический (абдоминальный) вариант - атипичная локализация боли в области мечевидного отростка или верхних квадрантах живота, которая, как правило, сочетается с диспепсическим синдромом (икота, отрыжка, тошнота, повторная рвота), динамической непроходимостью кишечника (вздутие живота, отсутствие перистальтики), редко отмечается диарея. Иррадиация болей чаще происходит в спину, лопатки. Гастралгический вариант чаще наблюдается у больных нижним ИМ и частота не превышает 5% всех случаев болезни.
•  Аритмический вариант - главной жалобой больного является сердцебиение, перебои в работе сердца, «замирание» сердца. Боли отсутствуют или не привлекают внимания больного. Одновременно возможно развитие резкой слабости, синкопального состояния или других симптомов ухудшения мозгового кровотока из-за снижения АД. У части больных отмечается появление одышки вследствие снижения насосной функции сердца. Частота аритмического варианта колеблется в пределах 1-5% случаев.

•  Цереброваскулярный вариант - на первое место в клинической картине заболевания выходят симптомы ишемии головного мозга: головокружение, дезориентация, обморок, тошнота и рвота центрального происхождения. Появление очаговой неврологической симптоматики может полностью замаскировать клинические признаки ИМ, который удается диагностировать только с помощью ЭКГ. У части больных ухудшение кровоснабжения головного мозга может быть связано с развитием пароксизмальных тахикардий, брадиаритмий, побочными явлениями проводимой терапии (введение наркотических анальгетиков, гипотензивных препаратов, передозировка нитроглицерина). Частота развития цереброваскулярного варианта ИМ увеличивается с возрастом, не превышая 5-10% от общего числа.
•  Малосимптомный вариант - случайное обнаружение перенесенного ИМ при ЭКГ. Однако при ретроспективном анализе 70-90% больных указывают на появление предшествующей немотивированной слабости, ухудшение настроения, появление дискомфорта в грудной клетке или учащение приступов стенокардии, преходящую одышку, перебои в работе сердца или другие симптомы, которые, не заставили больных обратиться к врачу. Такая ситуация чаще отмечается у пациентов старших возрастных групп, страдающих сахарным диабетом. В целом, малосимптомные формы ИМ встречаются с частотой от 0,5 до 20%.
1.6. Лабораторные критерии инфаркта миокарда
Лабораторное подтверждение острого ИМ основано на выявлении неспецифических показателей тканевого некроза и воспалительной реакции миокарда, а также выявлении показателей TNI, MYO, CK-MB, DDIM, BNP.
Неспецифическая реакция организма на возникновение острого ИМ связана с распадом мышечных волокон, всасыванием продуктов расщепления белков в кровь, местным асептическим воспалением сердечной мышцы.
Основными клинико-лабораторными признаками, отражающими эти процессы, являются: 
o повышение температуры тела от субфебрильных цифр до 38,5–39 0 С (выявляется к концу первых суток от начала заболевания и при неосложненном течении инфаркта сохраняется в течение недели);
o проявлением неспецифической реактивности организма в ответ на повреждение миокарда является полиморфноклеточный лейкоцитоз, который возникает в течение нескольких часов после появления ангинозной боли и сохраняется в течение 3–7 суток и часто достигает значений 12–15х10 9 /л;
o сдвиг лейкоцитарной формулы крови влево, за счёт палочкоядерных нейтрофилов, анэозинофилия;
o Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) увеличивается обычно спустя несколько дней от начала заболевания и может оставаться повышенной на протяжении 2–3 недель.
Нормализация показателей периферической крови происходит в разное время, в зависимости от объема и степени ишемического поражения, а также от реактивности и состояния компенсаторных резервов организма пациента. Однако количество лейкоцитов снижается быстрее (к началу второй недели), тогда как СОЭ нормализуется в течение 3–4 недель.
CK-MB – цитозольный фермент с молекулярной массой 82000 дальтонов, который катализирует перенос фосфата с кретинфосфата на АДФ. Продуктами реакции является креатин и аденозинтрифосфат. Наиболее богата креатинкиназой (CK) скелетная мускулатура, сердечная мышца, менее ее в щитовидной железе, матке, легких. (кишкун 2015) В сердечной мышце СК состоит из двух изоферментов: CK-MM и CK-MB. Поступление CK-MB из сердечной мышцы в сыворотку крови опережает другие ферменты, поэтому определение CK-MB нашло более широкое применение для ранней диагностики ИМ. Повышение активности CK-MB в сыворотке крови наблюдается из-за выхода фермента из клеток при их повреждении. Обычно концентрация CK-MB поднимается выше нормы в первые 4-8 часов после возникновения ИМ, достигает максимальных значений через 12-24 часа и возвращается к нормальному уровню приблизительно через 48-72 часа. Необходимо определять активность CK-MB при поступлении и затем с интервалом в 8-12 часов, в случаях повторения болей определяют сразу и через 12-24 часа после ангинозного приступа. 
Степень повышения активности CK-MB в крови в целом хорошо коррелирует с размером ИМ: чем больше объём поражения сердечной мышцы, тем выше активность CK-MB. (12)
Повышение концентрации CKMB:
o ИМ
o Инфекционные поражения сердечной мышцы
o Обширные травмы мышц
o Шок, острая гипоксия
o Интенсивная физическая нагрузка
o Некоторые онкологические заболевания
o Почечная недостаточность
Поступление CK-MB из сердечной мышцы в сыворотку крови опережает другие ферменты, поэтому определение CK-MB нашло более широкое применение для ранней диагностики ИМ.

MYO – растворимый цитоплазматический гемсодержащий белок, находящийся в скелетной и сердечной мышечных тканях, молекулярная масса составляет около 17000 дальтонов. Содержится в мышечных клетках и по структуре схож с гемоглобином. МYO является депо и переносчиком кислорода. При нарушениях, связанных с использованием кислорода, доставляемого гемоглобином, митохондрии утилизируют оксигемоглобин, что важно в поддержании постоянного уровня оксигенации в ритмически сокращающихся мышцах. Также MYO облегчает доставку кислорода от капилляров к митохондриям. Так как MYO содержится только в мышечных клетках, появление его в крови всегда обусловлено только повреждением мышц. Содержание этого белка в крови косвенно отражает тяжесть поражения мышц и эффективность восстановления мышечных клеток.(16). При повреждении миокарда MYO легко и быстро попадает в кровь и быстро экскретируется и мочой. (кишкун 2015) В силу малого размера молекулы, высокой концентрации в клетках, а так же из-за того, что этот белок находится в цитоплазме, при поражении тканей MYO высвобождается раньше других сердечных маркеров. Содержание его в крови, который в нормальных условиях не превышает 107нг/мл, при ИМ может повышаться до 1000-1500 нг/мл и более. (12) Концентрация MYO в крови поднимается выше нормы в течение первых 2 часов после поражения сердечной мышцы и достигает пикового значения через 6-8 часов после появления первых симптомов. Нормальная концентрация MYO восстанавливается через 20-36 часов. Так же MYO содержится во всех типах мышечных клеток, поэтому не всегда его присутствие в крови связано с поражением миокарда.
Повышение концентрации MYO:
o ИМ 
o Травма скелетных мышц
o Судороги
o ОПН
o Физическая нагрузка
o Ожоги
В связи с этим измерение концентрации MYO представляет наибольшую важность для исключения инфаркта миокарда в первые часы после появления боли в груди, так как за стремительным подъемом уровня MYO в крови следует довольно продолжительный период его обычной концентрации, данный параметр представляет диагностическую ценность в первые 2-30 часов после поражения сердечной ткани. 

TNI – это структурный белок тропонинового комплеса мышц. Молекулярная масса 26 500 дальтон. (кишкун 2012) Длительное время считали, что выявление тропонина в крови является признаком некроза кардиомиоцитов. Однако применение в лабораторной медицине высоко чувствительных методов выявления тропонина показало их наличие у практически здоровых людей. В настоящее время выделяют несколько механизмов появления тропонина в крови у здоровых лиц (17) :
o Маломасштабный некроз миоцитов. Наиболее распространенный процесс, который может вызываться ишемическим или воспалительным состоянием, прямой травмой и токсическими причинами, включая сепсис;
o изменение интенсивности метаболических процессов в кардиомиоцитах в процессе их обновления. Пока не ясно, связан ли процесс обновления миоцитов с высвобождением тропонинов в кровоток;
o высвобождение продуктов протеолитической деградации тропонинов из миоцитов. Предполагается, что такой процесс может происходить без гибели миоцитов и нарушения целостности клеточных мембран. В результате протеолиза образуются мелкие фрагменты тропонинов, которые проходят через неповрежденные клеточные мембраны;
o повышенная проницаемость клеточных стенок. Обратимое повреждение мембран кардиомиоцитов при напряжении миокарда или при ишемии позволяет тропонинам цитозоля выходить в кровоток;
o апоптоз кардиомиоцитов, микронекроз миоцитов в связи с ишемическим и воспалительным процессами. Апоптоз на фоне сохраненной целостности клеточных мембран связан с активацией каспаз, вызывающих деградацию структурных белков миокарда, что может приводить к высвобождению тропонинов в кровоток.;
o образование мембранных везикул и их попадание в кровоток. Подобный механизм обнаружен при ишемии у клеток печени, когда большие молекулы могут выходить из внутриклеточного пространства во внеклеточное без некроза гепатоцитов. Следует отметим, что выход тропонинов наблюдается при интенсивных физических нагрузках, после марафонских забегов и при стресс-тестах. Повышенные после марафонского забега тропонины приходят в норму через 72 ч. (5)
Уровень тропонина в крови зависит от размера ИМ, что дает возможность оценить прогноз жизни больного в последующем периоде. (33) TNI является высокоспецифичным маркером ИМ. Содержание TNI не повышается при массивных повреждениях и заболеваниях мышц.(кишкун 2012) Исследование TNI целесообразно проводить при обследовании пациентов, как в ранние, так и в поздние сроки после проявления клинической симптоматики. Даж.......................