Ретрохориальная гематома

Ретрохориальная гематома
	Вагинальное кровотечение  - очень распространенное явление в первом триместре, встречается у 20%-40 %  беременных женщин.Кровотечения могут быть тяжелыми, однако, в основном, кровотечения не являются опасными для жизни,принята наблюдательно выжидательная тактика, а переливание крови требуется только 1% женщин (Nanda K. et. al 2012). Кровотечения могут быть в различной комбинации, возможны комбинации по интенсивности (от легкой интенсивности до тяжелой), по продолжительности (от анонсирующихдо постоянных), по сопутствующей клинической симптоматике (от бессимптомных до болезненных). Внематочная беременностьгораздо режераспространена по сравнению с маточной (2% от всех беременностей), но вызывает наиболее серьезныекровотечения впервом триместре, разрыввнематочнойбеременностиявляетсяопасным для жизни осложнением, поэтому, этот диагноздолжен быть исключенукаждой беременнойс кровотечением(NorwitzE.R.,ParkJ.S., LockwoodC. J., BarssV.A., 2014).
	Кровотечение, предшествующее выкидышу – наиболее распространенная причина кровотечения в первом триместре (составляет 15-20% от всех беременностей) (NorwitzE.R.,ParkJ.S., LockwoodC. J., BarssV.A., 2014).
  	Отслойкахорионаявляетсячастымосложнениемгестациииподаннымразличныхавтороввстречаетсяот 3 до22 % отчиславсехбеременностей (NagyS., BushM, StoneJ., LapinskiR., Gard? S., 2003; NagyS., BushM., StoneJ., LapinskiR., Gard? S., 2005; TuuliM.G., NormanS.M, OdiboA.O., 2011;АндрееваЕ.С., 2012;АндрееваЕ.С., СтепаньковаЕ.А., 2012;). 
Столь широкие рамки, в которых варьирует частота встречаемости РХГ, определяются характеристиками исследуемых популяций, использованием ВРТ - применение вспомогательных репродуктивных технологий достоверно увеличивает риск формирования РХГ (AsatoK., etal., 2014), используемой терминологией и сроками беременных с РХГ, взятых в исследование. 
РХГ была впервые описана в 1981 году (Xiang L., et al. 2014).По мнению SamuelCrane, M.D., 2012,субхорионическая гематома является наиболее распространенным отклонением от физиологии в Iтриместре в США при наличии живого эмбриона, а около 20-40% всех беременностей  имеют кровотечение в I триместре.  Частота РХГ в группе женщин со спонтанными выкидышами составляет 5,2% (SoldoV, CuturaN, ZamurovicM.Ю, 2013).
В одной из первых работ, посвященных клиническому значению  ретрохориальной гематомы, было показано, что  у пациенток с РХГ выше риск спонтанных абортов, преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов, задержки роста плода, рождения детей с меньшим весом по сравнению с женщинами в группе контроля (NagyS., 2003).
Позднее, в 2010 году NormanS.M. etal., опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое было включено  63966 женщин, и отчасти подтвердили результаты NagyS., обнаружив связь между ретрохориальной гематомой и отслойкой плаценты, ретрохориальной гематомой и преждевременными родами, но не нашли связи отслойки хориона с другими осложнениями гестационного процесса: преждевременным  разрывом плодных оболочек, задержкой роста плода, антенатальной гибелью плода и преэклампсией.   
Еще позже, в 2011 году TuuliM.G.,NormanS.M et., опубликовали мета-анализ исследований перинатальных исходов у пациенток с ретрохориальной гематомой, показавший, что у пациенток с РХГ риск спонтанных абортов выше в 2,18 раз, мертворождения в 2,9 раз, отслойки плаценты в 5,7 раз, преждевременных родов в 1,4 раза; преждевременного разрыва плодных оболочек в 1,64 раза; не было найдено связи  с преэклампсией, артериальной гипертензией, ассоциированной с беременностью и рождением маловесных детей. 
Таким образом, контраверсии вокруг роли ретрохориальной гематомы в гестационном процессе оставляют эту тему открытой для обсуждения. 
  Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с отслойкой хориона и плаценты, являются реактивация хронических вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромбозам (Вереина Н.К., 2012).
  По данным AvneeshChhabraA, 2014, субхорионическаягематома является наиболее распространеннымультразвуковым отклонениемв присутствииживогоэмбриона, вызывая вагинальное кровотечениеу 25% всех женщинв течение первой половины. Сонографическаявизуализациягематомы с констатацией данного факта очень важна, потому чтобеременные женщины сдиагностированнойгематомойимеютпрогнозхуже, чемженщиныбезгематомы(ChhabraA, 2014),наличиесонографическиподтвержденнойсубхорионическойгематомыувеличиваетриск выкидыша, мертворождения, отслойки плацентыипреждевременныхродов.Так, по данным FerriFred F., 2014, беременность с ретрохориальной гематомой в 50% завершается выкидышем.
  Большинство авторов связывают исход беременностиупациенток с ретрохориальной гематомойлибо с возрастом матери, либо с размерами, либо с гестационным сроком. По данным ChhabraA, 2014, исход беременности зависит от размерагематомы, возраста материигестационного срока, частота выкидыша увеличивается сувеличением материнского возрастаиувеличением размерагематомы, кровотечения в конце первого или во втором триместре такжеухудшают прогноз.В конце I и начале II триместра гематома может частично отделить плацентуот места ее прикрепления. Таким образом,прогноз пациентов с этим типом гематомы хуже прогноза больных с гематомой в начале первого триместра беременности (Leite J, etal., 2006; Yamada T., etal., 2011).
  По данным Bhandari S.etal., 2014, кровотечение во II половине беременности  увеличивает риск преждевременных родов в два-три раза.
  
  В отношении объема гематомы.
  РХГ часто регрессирует, особенно если она маленьких или средних размеров. Большие гематомы, занимающие 30-40 % плаценты от матки, могут в дальнейшем привести к сжатию плодного яйца,  к  преждевременному разрыву плодных оболочек с последующим самопроизвольным абортом (Abu-Yousef MM., et al., 1987, Bennett GL., etal., 1996; ). Так, в одной из ранних работ, в которой шла речь о связи размеров РХГс исходами беременности, было показано, что при объёме гематомы более 45 мл, 90% беременностей закончились выкидышем или преждевременными родами; при объеме 30 мл и менее только 55% закончились неблагоприятно, доносили до срока беременности пациентки с гематомой 6-130 мл (37 мл), нежелательные исходы были при гематомах 7-500 мл (в среднем 84 мл)(Abu-Yousef MM., et al., 1987). 
  Все пациентки, у которых при последующих УЗ исследованиях отмечался рост гематомы или отсутствие изменений,  имели неблагоприятные исходы беременности, в отличие от тех, у которых было отмечено уменьшение размера РХГ, у них только у 33%  наблюдались неблагоприятные исходы (Abu-Yousef MM., etal., 1987).
  При объёме гематомы более 50 мл беременность закончилась выкидышем или ПР; при 30 мл и менее – была доношена до срока (Mantoni, M. and Pedersen, J.F., 1981; Mantoni M., 1985).
  В работе Lan Xiang, 2014, было показано, что гематомы объемом более 50 мл имеют  основу для развития осложнений, в то время как все гематомы меньше, чем 35 мл исчезали  к  20 й недели гестации.  
  Не обнаружено достоверной взаимосвязи между размером гематомы и исходом беременности (Burrows PE, etal., 1982; Goldstein, SR,etal.,  1983)
  В исследовании у всех женщин размер гематомы не превышал 16 мл. Авторы считают, что при небольшом объёме РХГ показатели ХГЧ, ПАПП-А и ТБГ (SP-1) не отличаются достоверно от таковых у женщин без гематомы, и беременность завершается благоприятно (частота осложнений достоверно не превышает таковую при беременности, не осложнённой РХГ) (Stabile I, Campbell S, Grudzinskas JG., 1989).
  Наверно, следует все же дифференцированно подходить к вопросу о прогностической роли РХГ и согласиться с мнением Bennett GL., et al., 1996, показавшим в своем исследовании, что исход беременности определяется размером РХГ (средний и большой размер ухудшают прогноз (Bennett GL., et al., 1996).
  В случае же пролонгирования беременности, пациентки с ретрохориальной гематомой имеют выше риск развития материнских и неонатальных осложнений: гипертензии беременных, преэклампсии, отслойки плаценты, задержки роста плода, дистресса плода и др.  (NagyS.etal 2003, 2005;KyserK.L., 2012;McPherson J.A.,etal, 2013). 
Интересные данные продемонстрировал YamadaT. etal., 2011, который	 показал, что беременные женщины сРХГ  имеют изменения в вагинальной флоре во втором триместре,  что свидетельствует овозможной связимежду РХГ и влагалищным биоценозом, и пока неясно, бактериальный вагиноз или РХГ являются причиной или следствием.
Одним из первых исследователей, посвятивших научные труды ретрохориальным  гематомам, был NagyS. В 2003 году в журнале ObstetGynecol. была опубликована статья NagyS. «Клиническое значение субхорионических и ретроплацентарных гематом в I триместре беременности». Описано исследование, в которое включено 6675 пациентов, 182 из которых были с ретрохориальной гематомой, при этом РХГ  сопровождалась  наружным кровотечением в 71%, бессимптомное течение наблюдали в 29% случаев. Результаты исследования NagyS., 2003, показали, что у пациенток с РХГ был выше риск спонтанных абортов (18% против 9.5 %), преэклампсии (RR 4.0; CI 2.4, 6.7), отслойки плаценты (RR 5.6; CI 2.8, 11.1), преждевременных родов (RR 2.3; CI 1.6, 3.2), задержки роста плода (RR 2.4; CI 1.4, 4.1), рождения детей с меньшим весом (3272 против 3740). В 2005 году, NagyS., продублировал свои результаты.
  В 2005 году Masoetal. провели ретроспективное исследование с включением 182 пациенток с внутриматочной гематомой в I триместре. Неблагоприятные исходы были у 38% пациенток (спонтанные аборты – у 14%, задержка роста плода – у 7,7 %, преждевременные роды – у 7,1%.При этом, гестационный возраст 8 недель или менее был предиктором повышенного процента спонтанных абортов (OR, 2,6; 95% ДИ, 1.4-4.9), общий риск неблагоприятных исходов, особенно для самопроизвольного аборта был в 2,4 раза выше у беременных с ретрохориальной гематомой, сформированной до 9-йнедели. 
LeiteJ.,RossP.,RossiC., JeantyP., 2006, провели исследование, целью которого было оценить исход беременности, осложненной очень большой гематомой в I триместре. Из 8085 пациентов, прошедших ультрасонографическое исследование в клинике в сроки беременности 5-14 недель, 30 имели «очень большое» (более 50% от плодного яйца) внутриматочное кровоизлияние. Эти 30 пациенток были классифицированы в соответствии с исходом беременности: нормальный и неблагоприятный, возрастом матери, вагинальным кровотечением, копчико-теменным размером, гестационным возрастом на момент постановки диагноза гематомы, а также положением и размещением гематомы. Неблагоприятные исходы были у 46%, благоприятные у 54%. Пациентки с неблагоприятными исходами имели значительно более низкий гестационный возраст на момент постановки диагноза - 7 недель (5,7-8,4 недели) по сравнению с 8,4 недель у пациенток с благоприятными исходами (6,2-14 недель), p = 0,0227; но по копчико-теменному размеру, вагинальному кровотечению, позиции и расположению гематомы пациентки обеих групп были сопоставимы. 
  В 2010 году Normanetal., опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое было включено 63966 женщин с ретрохориальной гематомойдо 22 недель гестации. Результаты исследования: частота отслойки плаценты у пациенток с ретрохориальной гематомой составила 3,65% по сравнению с 0,6% у здоровых беременных (OR 2.6, 95% CI 1.8–3.7, P<.01), частота преждевременных родов до 37 недель 15% по сравнению с 10% (OR 1.3, 95% CI 1.1–1.5, P<.01), частота преждевременных родов до 34 недель - 5,3% по сравнению с 2,8% (OR 1.5, 95% CI 1.1–2.0, P<.01). Не было обнаружено статистических отличий по таким осложнениям, как преждевременный разрыв плодных оболочек  (4.1% по сравнению с 2.3% - OR 1.3, 95% CI 1.0?1.8, P<.07), как задержка роста плода  (13% по сравнению с 13,1%  - OR 1.1, 95% CI 0.9 –1.4, P<.9), антенатальная гибель плода  (1,3% по сравнению с 0,8%  - OR 1.4, 95% CI 0.8–3.1, P<.21), преэклампсия (6,4% по сравнению с 7,5%  - OR 0.8, 95% CI0.6 –1.1, P<.18).
  Tuuli et al., в 2011 году опубликовали систематический обзор и мета-анализ исследований, касающихся перинатальных исходов у пациенток с ретрохориальной гематомой: риск спонтанных абортов был выше в 2,18 раз (OR 2.18 (95%, CI 1.29?3.68), задержка внутриутробного развития в 2,9 раз  (95% CI 1.20?3.67), отслойка плаценты в 5,7 раз (95% CI 3.91?8.33), частота преждевременных родов в 1,4 раза (95% CI 1.18?1.68); преждевременного разрыва плодных оболочек в 1,64 раза (95% CI 1.2?2.2) у пациенток с ретрохориальной гематомой по сравнению со здоровыми пациентками. Не было найдено ассоциаций между преэклампсией, PregnancyinducedHTN, задержкой роста плода.
  SoldoV., CuturaN., ZamurovicM.Ю., 2013, провели исследование, целью которого было оценитьчастоту РХГв группе женщин с угрозойвыкидышаи изучитьвопрос о возможной взаимосвязипаритета, предыдущихвыкидышей, размера, локализации гематомы и продолжительностивагинального кровотечениясисходом беременности. 45 женщин (5,2%) были с вагинальным кровотечением и РХГ по данным УЗИ в присутствии живого эмбриона. Контрольная группа состояла из 807 женщин того же гестационного возраста, с вагинальным кровотечением, без сонографически подтвержденнойретрохориальной гематомы. Более высокая частота самопроизвольных выкидышей была у пациенток с РХГ локализованной по задней стенке и с повторнымикровотечениями, размер же гематомы не оказывал влияния на  частоту спонтанного выкидыша.
  KozueAsato,  KeikoMekarua,  ChiakiHeshikiet., al. 2014, определили взаимосвязь между РХГ и беременностью, вызванной ЭКО, проанализировав  194 беременностей, достигнутые при лечения бесплодия. Среди них 67 были достигнуты с помощью ЭКО и 127 не-ЭКО подходов.Они сравнили частоту гематома между группами и изучили факторы риска гематомы в ЭКО группе. Частота субхорионических  гематом была значительно выше в группе IVF (22,4%), чем в не-IVF группы (11%)(Р = 0,035). ( AsatoK., etal., 2014).
П.А. Кирющенков с соавторами (2012) отмечают, что особенности течения беременности у женщин с отслойкой хориона в первом триместре выражались в угрозе прерывания у всех беременных, ранний токсикоз отмечался в 3,3%, во втором триместре угроза прерывания встречалась в 53,3%, отслойка плаценты - в 10,0%, анемия - в 6,7%, начальные признаки плацентарной недостаточности - в 13,3%, в третьем триместре - угроза преждевременных родов - в 23,3% случаев, признаки плацентарной недостаточности - в 53,3%, анемия - в 13,3%, умеренная преэклампсия - в 10,0%. Анализ исходов беременностей показал, что в 4,5% отмечалась неразвивающаяся беременность в I триместре, преждевременные роды произошли у 33,8% женщин, своевременные - у 66,2%, признаки задержки роста плода имелись у 11,6% новорожденных. 
  А.Е. Николаева с соавторами (2011) оценили роль ретрохориальной гематомы, возникшей в I триместре беременности, на течение гестации. В исследование были включены 99 беременных, имеющих в анамнезе синдром потери плода или факторы риска его возникновения. У 32 (32,3%) женщин беременность осложнилась ранней угрозой прерывания и образованием ретрохориальной гематомы.
Как известно, в норме, на границе трофобластического эпителия хориальных ворсин и децидуальной слизистой матки всегда присутствует 33 физиологическое, перманентное кровотечение из разрушенных трофобластом спиралевидных артерий эндометрия, необходимое для кровоснабжении плодного яйца. В физиологических условиях объем поступающей крови в субхориальное пространство незначителен, так же параллельно геморрагии происходит постоянное всасывание крови трофобластом эмбрионального комплекса, поэтому при нормальном течении беременности раннего срокапри УЗ-исследовании в области плодного яйца не определяется свободной жидкости. При нарушении этого равновесия вследствие разнообразных причин возникает ретрохориальная или заоболочечная гематома (Хачкурузов С.Г., 2003; Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010; Gembruch U., Merz E., 2011).
  Один из самых актуальных и обсуждаемых вопросов, как показывает обзор литературы, это вопрос ассоциации между кровотечением в ранние сроки и преждевременными родами.
  D.R. VelezEdwardsetal., 2012, представили результаты проспективного когортного исследования 3978 беременных, из которых у 344 были преждевременные роды (до 37 недель гестации) и у 3634 - роды в срок. Кровотечение в ранние сроки было у 986 участников исследования (26%) и связь с преждевременными родами (ОR =1,40; 95% Сl; 1,09-1,80). Риск преждевременных родов был выше при кровотечении алого цвета (OR=1,92, Cl.95%, 1.32-2.82), при тяжелых эпизодах (OR = 2.40, Cl95%, 1.18-4.88) и большой продолжительности (OR = 1,67, Cl.95%,1.17-2.38). Автор предлагает кровотечения, связанные с преждевременными родами не путать с общими факторами риска кровотечений или преждевременных родов, предполагая, что объединение женщин с различными кровотечениями по характеру может повлиять  на точность оценки риска. Полученные данные свидетельствуют о том, что кровотечение в ранние сроки - возможный кандидат на этиологический вариант преждевременных родов. И его результаты нуждаются в дальнейших исследованиях молекулярных механизмов.
      Anna Palatnik, William Grobman, 2015, провели исследование целью которого было оценить связь между УЗ-диагнозомРХГ в первом триместре с длиной шейки матки и частотой преждевременных родов. У 512 женщин при 1-м ультразвуковом скрининге была обнаружена  РХГ,  в группу сравнения включены 1024 женщин без РХГ. Все женщины прошли измерения длины шейки матки в сроки 18-22 недели гестации. Была обнаружена связь между РХГи короткой длиной шейки матки, а также длинойшейки матки <10 й процентили (p=0.038, p=0.006 соответственно). Преждевременные роды также достоверно чаще отмечены у женщин с РХГ (p=0.001) (Palatnik A. et al. 2015).
  Факторы риска РХГ
  Не менее дискутабелен вопрос о факторах риска ретрохориальной гематомы.
  Несмотря на широкое обсуждение клинического значения ретрохориальной гематомы в отечественной и зарубежной литературе (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т, 2010; Макацария А.Д., 2011; Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А., Ионанидзе Т.Б., 2013;  Кирющенков П.А., и др., 2012;  Кирющенков П.А., и др., 2013; YamadaT, etal., 2011; McPhersonJA, etal 2013; BhandariS., etal., 2014; ChhabraA., LinE.C.,  2014;  NorwitzE.R., etal. 2014) факторы риска ретрохориальных гематом описываются в единичных работах и в этом вопросе единодушного мнения со стороны ученых нет.
  Так, в работе Андреевой Е.С., 2013, в качестве факторов риска возникновения отслойки хориона с образованием внутриматочной гематомы выделены воспалительные заболевания органов малого таза, дисменорея, эктопия шейки матки и потеря беременности в анамнезе.
  По данным Солововой Л.Д., 2014, факторами риска развития ретрохориальных гематом являются: отсутствие прегравидарной подготовки, индекс массы тела менее 25, возраст старше 30 лет, рабочая специальность, урогенитальные инфекции, нарушения менструальной функции, самопроизвольные аборты и неразвивающаяся беременность в анамнезе. Между тем, выводы Солововой Л.Д. в отношении последних двух факторов риска не согласуются с результатами SoldoV., CuturaN., ZamurovicM.Ю., 2013, которые показали, что наличие выкидышей в анамнезе  не влияет на возникновение РХГ. 
  В работе Панфиловой О.Ю., 2012, при анализе результатов ретроспективной части исследования установлена высокая частота отягощенного семейного и личного тромботического (у 67,5%) и акушерского (у 57,5%) анамнеза у обследованных пациенток, перенесших отслойку хориона.
  Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с отслойкой хориона и плаценты, являются реактивация хронических вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромбозам (Вереина Н.К., 2012).
  
     Еще один, широко обсуждаемый вопрос, который можно было бы рассматривать в контексте факторов риска - это вопрос о роли полиморфизмов генов гемостаза в генезе отслойки хориона.
  Высказывается предположение, что ретрохориальная гематома может быть маркером наследственных тромбофилий (Мондоева С.С, 2009; Николаева А.Е. и соавт., 2011).
  Тромбофилии и РХГ
  Новый взгляд на патогенез отслойки хориона и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, стал возможен благодаря открытию генетической и приобретенной тромбофилии, термин которой был введен в клиническую практику для определения состояний, при которых увеличен риск тромбозов и тромбоэмболий (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т, 2010;  Макацария А.Д., 2011). 
  В многочисленных случай-контроль, когортных и популяционных исследованиях вопрос ассоциации между отслойкой хориона и тромбофилией неоднократно поднимался. 
  Наибольший интерес был проявлен к полиморфизму генов, участвующих в процессах коагуляции и фибринолиза (Акиньшина С.В., Смирнова Л.М., Макацария А.Д., 2010;  Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А., Ионанидзе Т.Б., 2013; Said J.M. et al., 2012). Баланс между коагуляцией и фибринолизом рассматривается в качестве одного из условий, обеспечивающих процессы имплантации на ранних сроках беременности, в связи с этим понятен интерес исследователей к изучению связи полиморфизмов генов, участвующих в процессах коагуляции и фибринолиза, с такими осложнениями беременности, как  выкидыш, отслойка хориона и плаценты, мертворожения, преэклампсия.
  В 2006 году Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. опубликовали результаты систематического обзора 79 работ, которые показали повышенный риск развития гестоза тяжелой степени, ПОНРП, задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации фактора V Лейден, мутации G20210A в гене протромбина. 
  Группой авторов (Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C., Kuo P.L., 2013) проведен систематический обзор опубликованной литературы из MEDLINE и EMBASE баз данных до апреля 2012 года на тему связи полиморфизма генов, участвующих в процессе фибринолиза (ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI- 1) и ангиотензин-превращающий фермента (АПФ)) и привычного  невынашивания беременности. Из 209 потенциально соответствующих исследований, в метаанализ были включены 22 исследования случай-контроль, содержащие в общей сложности 2820 пациентов с привычным выкидышем и 3009 пациенток контроля. Достоверная связь была найдена между полиморфизмом ACE I/D и привычным выкидышем, в то время как связь между полиморфизмом PAI- 1 4G/5G и наличием 2-х и 3-х выкидышей не была найдена. 
  Целью исследования Subrt I. et al., 2013, было сравнить частоту встречаемости полиморфизма ингибитора активатора плазминогена - 1 (-675) 4G/5G и его связь с восьми антифосфолипидными антителами в сыворотке крови 157 пациентов с повторной потерей беременности. Результаты показали, что гомозиготный генотип PAI-1 (-675) 4G/4G увеличивает риск повторной потери беременности независимо от позитивности антифосфолипидных антител.
  В работе Блинецкой С.Л, 2009, среди носительниц полиморфизма гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) образование ретрохориальных/ретроамниотических гематом отмечено в 2 раза чаще (66,7 и 33,3%, р<0,05) по сравнению с носительницами других наследственных дефектов гемостаза, выявлен «дозозависимый» эффект аллели 4G гена PAI-1 в развитии гематом: при генотипе (4G/4G) - 50% и при генотипе 4G/5G - 35,3% (коэффициент достоверности аппроксимации 0,98).
  В работе Кунешко Н.Ф., 2010,  генетическая тромбофилия выявлялась у 85,4% беременных с отслойкой хориона, преобладали полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу и полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов. 
  В работе Панфиловой О.Ю., 2012, было показано, что среди генетических форм тромбофилии у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона преобладали полиморфизмы провоспалительных цитокинов (84%), гетерозиготные мутации MTHFR C677Т (52%), а также полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу, - PAI-1 675 4G/4G (48%), фибриноген -455G/A (18%). 
  Кирющенков П.А. и др., 2012, показали ассоциацию преждевременной отслойки хориона с количеством аллелей 4G гена SERPINE1 (PAI-1) в генотипе пациентки - при генотипе 4G/4G отслойки встречались в 1,5 раза чаще, чем при генотипе 5G/4G, а применение селективных антифибринолитиков в сочетании с антиагрегантами и/или низкомолекулярными гепаринами улучшали исходы беременности.
  В противоречии с вышеперечисленными исследованиями, надо привести данные Said J.M. et al., 2012. При исследовании 1733 женщин, авторами было показано, что ни гомозиготность, ни гетерозиготность для полиморфизма PAI-1 4G не была связана с такими осложнениями беременности, как  тяжелая преэклампсия, задержка роста плода, отслойка плаценты, мертворождения или неонатальная смерть. Said J.M. et al., 2012 на основании анализа проспективных когортных исследований и мета-анализа этих исследований сделал заключение о том, что тромбофилии распространены  среди женщин репродуктивного возраста и большинство бессимптомных женщин, которые имеют эти унаследованные тромбофилии, не будут иметь в перспективе неблагоприятного исхода беременности. Также, автор обеспокоен тем фактом, что  у части женщин, которые имеют неблагоприятные осложнения беременности, не были обнаружены известные  наследственные или приобретенные тромбофилии.  
  Интерес представляет изучение полиморфизма тканевого фактора. Известно, что тканевой фактор (TF) свертывания крови играет ключевую роль в развитии тромбоза (M. A. Maly, 2007). 
  Отслойка хориона в ранние сроки гестации, по-видимому, является результатом эндотелиальной дисфункции, в дальнейшем приводя к таким осложнениям беременности, как плацентарная недостаточность, дисстресс плода, преждевременные роды, СЗРП.
  Оксид азота (NO), который синтезируется эндотелиальными клетками и является регулятором тонуса сосудов и агрегации тромбоцитов, синтезируется из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента NO-синтазы.
  Гемостаз – от лютеиновой фазы к физиологическим родам (при физиологической беременности)
  Беременность является особым состоянием организма, для которого активация свертывающей системы не является патологией, а является адаптацией к нарастающим нагрузкам на все органы и системы, в том числе гемодинамическим и гемостазиологическим. Однако не всегда система антикоагулянтов и фибринолиза адекватно реагирует на повышенную активацию факторов свертывания, и в результате возникшего рассогласования возникают те или иные нарушения гемостаза. Разобраться в простой в теории, но сложной на практике системе РАСК (регуляции агрегатного состояния крови) не простая задача, требующая углубленных знаний врача акушера-гинеколога в системе гемостаза, особенно в преломлении с теми осложнениями беременности, при которых тромботические и геморрагические компоненты – важное звено в патогенезе их развития.  
  О гемостазе при физиологически протекающей беременности известно практически все. Россия славится школой гематологов и гемостазиологов: Балуда В.П., Баркаган З.С., Гаврилов О.К., Кирющенков П.А. Момот А.П. Новые данные  лишь дополняют гемостазиологическую картину при физиологической и осложненной беременности. Значительный вклад в решение проблем гемостазиологичеких нарушений в акушерской практике внесли отечественные акушеры-гинекологи Серов В.Н., Сидельникова В.М., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Доброхотова Ю.Э. 
  Тем не менее, вопросы вмешательства или динамического наблюдения в систему гемостаза во время беременности, по-прежнему, актуальны. 
  Цель настоящего обзора – синтезировать и представить накопленные в литературе данные об изменениях в системе гемостаза при физиологически протекающей беременности и при развитии ретрохориальной гематомы. В обзоре представлены данные  ___  оригинальных и ______обзорных научных статей, ___мета-анализов, посвященных данной проблеме, отечественных и зарубежных авторов, цитируемых в базах данных Medline, PubMed, Clinicalkey, UpToDate.
  Традиционно схематично систему гемостаза представляют следующими компонентами: сосудисто-тромбоцитарным звеном, звеном прокоагулянтов, фибринолитическим и звеном ингибиторов свертывания крови  (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. 2004).
  Адаптация в системе сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза во время беременности заключается, главным образом, в возрастании тромбоцитарной активности в III триместре и усилении прокоагулянтных свойств эндотелия. 
  Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, а также их способности поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ - адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ, а также образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004). Уровень тромбоцитов при неосложненной беременности остается практически неизмененным (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004). Хотя по данным ряда других исследований, количество тромбоцитов снижается в течение беременности, возможно из-за повышенного разрушения и гемодилюции, достигая максимума снижения в III триместре (Boehlen F., Hohlfeld P., Extermann P. et al., 2000). Снижение тромбоцитов ниже 150000/мл является поводом для уточнения причины развития тромбоцитопении (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010).
  Эндотелий предотвращает контактную активацию факторов свертывания крови, обладает способностью поддерживать вазомоторный баланс и сосудисто-тканевой гемостаз за счет аутокринных и эндокринных влияний (Esper R.J. et al., 2006; Ефремов А.П., и др., 2011). Эндотелий продуцирует простациклин (PGI2) – основной ингибитор внешнего пути активации коагуляционного гемостаза; тромбомодулин модулирует тонус гладкомышечных элементов сосудистой стенки (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004). Основным модулятором большинства функций эндотелия считается оксид азота (NO) – самый мощный из всех известных вазодилататоров. На ранней стадии дисфункции эндотелия уровень NO повышается, что говорит о компенсаторной реакции организма, при истощении компенсаторных возможностей организма – снижается. Гипопродукция NO может возникать под действием высоких концентраций глюкозы, липопротеидов низкой плотности и ишемии, что приводит к повышению тонуса сосудов и свертываемости крови. 
  Факторами, вызывающими эндотелиальную дисфункцию у беременных, могут быть цитокины, гипергомоцистеинемия, ишемия/гипоксия тканей, возрастные изменения, свободнорадикальное повреждение, дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия), гипергликемия, гипертензия, эндогенные интоксикации (почечная недостаточность, панкреатит и др.), экзогенные интоксикации (курение и др.) (Мондоева С.С., Суханова Г.А., Подзолкова Н.М. 2009; Трунов А.Н. и др., 2011).
  Во время физиологической беременности большинство прокоагулянтов, как правило, повышается: фибриноген, FVII, FVIII, FIX, FX, FXII, PAI-I, TAT complex, TAFI, protrombin fragment 1+2, в то время как уровень антикоагулянтов либо снижается (протеин S, t-PA), либо остается неизменным (протеин С, антитромбин) (Franchini M., 2006; C. Solomon, R. E. Collis, P. W. Collins, 2012). Цель физиологической гиперкоагуляции - снизить риск кровотечения в родах и после родов. Повышение протромбинового индекса к концу III триместра беременности указывает на увеличение активности и рост синтеза факторов внешнего пути коагуляционного каскада (II, V, VII, Х факторов (Бондарь Т.П., Муратова А.Ю., Цатурян Е.О., 2012).
  Концентрация  фибриногена плазмы начинает повышаться с 12-ой недели гестации и увеличивается к родам на 80% с его постепенным снижением к пятому дню (Бондарь И.А. и соавт., 2013). Параллельно повышению концентрации фибриногена и активности внешнего пути коагуляции во II и III триместрах беременности повышается и активность внутреннего механизма свертывания крови, что находит отражение в укорочении параметров активированного времени рекальцификации и активированного парциального тромбопластинового времени, что, возможно, связано с ростом активности XII, XI, IX, VIII и Х факторов, участвующих в образовании фактора Ха по внутреннему пути (Баркаган З.С., 2000; Brenner B., 2004;  Liu X.H., et al., 2009; Бондарь Т.П., Муратова А.Ю., Цатурян Е.О., 2012). 
  Фибринолиз снижается к концу беременности, что обусловлено снижением активности t-PA, сохраняющейся низким после родов в течение 1 часа. Эта редукция постепенная, одновременно  с этим  происходит увеличение PAI-I и PAI-2 (O’Riordan M.N., Higgins J.R., 2003). Плацента производит PAI-1 и является основным источником PAI-2, при этом уровень PAI-2 в плаценте в 25 раз превышает уровень его в плазме (Kruithof E.K., TranThang C., Gudinchet A. et al., 1987). После родов, уровень t-PA, быстро возвращается к норме, уровень PAI-I также уменьшается, однако уровень PAI-2 остается повышенным еще в течение нескольких дней. 
  Информативным критерием протекания фибринолиза является концентрация Д-димера. Клиническое значение определения Д-димера достаточно велико. Вместе с тем, несмотря на все более частое использование, нередко анализ назначается "вслепую", а его результаты трактуются не совсем адекватно. Таким образом, вопросы использования Д-димера в клинической практике, особенностей интерпретации результатов теста и его клинического применения остаются актуальными (Герасименко В.А., Оганесян Н.А., 2011).
  D-димер является чувствительным маркером для определения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром), а также для оценки потенциального риска у больных с имеющимся ДВС-синдромом и для мониторинга в динамике начатой терапии, однако, обладает слабым прогностическим моментом для исключения диагноза тромбоза глубоких вен после 20 недель беременности, так как при физиологически протекающей беременности увеличение Д-димера в динамике беременности – это норма. 
  У здоровых людей концентрация D-димера не превышает 500 нг FEU (фибриноген эквивалентных единиц)/мл. Избыток D-димера свидетельствует об активации фибринолиза, которой предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина (Панченко Е.П., 2005).
  Ввиду активации синтеза гемостатических факторов (фибриногена, фактора VIII и др.) в печени на фоне роста концентрации эстрогенов, у беременных женщин даже в норме наблюдается умеренная тромбофилическая ситуация. Сдвиги в системе гемостаза достигают максимума в третьем триместре беременности, что, вероятно, имеет физиологическое значение и направлено на уменьшение кровопотери в родах. 
  В работе Самбуровой Н.В. (2008) максимальный уровень Д-димера к концу I триместра не превышал 485 нг/мл;  к концу II триместра составил 975 нг/мл; к концу III триместра 1498 нг/мл, то есть не превышал значений 0,5; 1,0; 1,5 нг/мл. 
  В период родов уровень D-димера обычно сильно возрастает, а затем быстро снижается к 3-у дню после физиологических родов, к 5-у дню после кесарева сечения (Самбурова Н.В., 2008).
  В ряде публикаций существенных изменений Д-димера во время беременности не отмечено. Так, при исследовании гемостаза у 150 женщин с физиологически протекающей беременностью, уровень D-димера существенно не менялся до родов и в послеродовом периоде (Бондарь Т.П., Муратова А.Ю., Цатурян Е.О., 2012). 
  Значительное (в 5-10 раз) повышение уровня Д-димера набл.......................